Адренолейкодистрофията (ALD) е наследствено дегенеративно разстройство, при което мембраната около нервните клетки, наречена миелин, започва да се разрушава. С напредването на болестта ALD може да причини множество неврологични симптоми, включително хиперактивност, гърчове, загуба на двигателни умения, проблеми с говора и слуха, слепота и в крайна сметка деменция без реакция. Доведен до вниманието на света чрез филма от 1992 г.Маслото на Лоренцо, ALD понякога се нарича още Болест на Лоренцо.
ALD е изключително рядко генетично заболяване, засягащо един на всеки 20 000 до 50 000 индивида по света и предимно мъже.Той може окончателно да бъде диагностициран с генетичен тест, способен да открие мутация, известна като ABCD1 на X хромозомата. Същият тест може да се използва за пренатален скрининг, скрининг за новородено и предубеждение.
Докато появата на симптомите може да варира от ранното детство до по-късните възрастни години, по-младите момчета са най-сериозно засегнати, като смъртта обикновено настъпва от една до 10 години след първата поява на симптомите.
ПАСИЕКА / Гети изображенияМодели за наследяване
Симптомите на ALD могат да варират в зависимост от пола и етапа на живота, когато се появят за първи път. ALD е X-свързано рецесивно разстройство, което означава, че генетичната мутация е локализирана в X хромозомата, една от двете, които определят пола на човек. Женските имат две X хромозоми (XX), а мъжете имат една X и една Y хромозома (XY).
Най-общо казано, мъжете са най-засегнати от X-свързано рецесивно разстройство, докато жените обикновено са носители на мутацията. Има няколко причини за това:
- Ако една двойка има момче, майката ще допринесе X хромозомата с мутация ABCD1, докато бащата ще допринесе Y хромозомата. Тъй като повечето майки ще имат една засегната Х хромозома и една нормална Х хромозома, едно момче ще има 50/50 шанс да наследи ALD.
- Ако двойката има момиче, изключително рядко майката и бащата ще допринесат за ABCD1 мутацията. В повечето случаи момичето ще има една нормална Х хромозома. В този случай заболяването може да се развие, но да бъде далеч по-леко, тъй като нормалната Х хромозома ще доминира над Х хромозомата с рецесивната мутация ABCD1.
Причини
Мутацията на гена ABCD1 води до изчерпване на протеин, необходим на тялото, за да разгради мастните молекули, известни като много дълговерижни мастни киселини (VLCFA). Полученото натрупване на VLCFA изглежда има възпалителен ефект, като постепенно разрушава миелиновата обвивка на клетките, които съдържат бялото вещество на мозъка. Освен това директно нарушава функцията на надбъбречните жлези и тестисите, и двете произвеждат хормони.
Защо тези клетки са засегнати, а не други, все още не е ясно, като се има предвид, че концентрацията на VLCFA ще бъде еднаква в цялото тяло. Освен това, високите концентрации на VLCFA в кръвта не отговарят непременно на симптомите на ALD. Всъщност някои хора с висока концентрация ще имат по-леки симптоми, докато жените понякога имат напълно нормални стойности на VLCFA в кръвта си.
Най-общо казано обаче, 99 процента от мъжете с мутация ABCD1 ще имат ненормални концентрации на VLCFA.
Симптоми
Дори ако детето наследява мутацията ABCD1, симптомите, които може да изпитат, могат да варират драстично. В крайна сметка може да има много различни вариации на мутацията (генотипове), всяка от които съответства на различен израз на болестта (фенотип).
Въпреки че учените все още не разбират напълно тези вариации, те са успели да опишат фенотипите въз основа на общи характеристики при мъжете и жените, по-специално възрастта на поява и типичния ход на заболяването.
Мъжки ALD фенотипове
Около 35 процента от случаите на ALD се развиват преди 11-годишна възраст. Докато мъжете на възраст от 21 до 37 години представляват още по-голяма група (46 процента), проявите на болестта често ще бъдат по-малко тежки и в някои случаи може никога да не прогресират след определен етап.
Четирите най-често срещани мъжки фенотипа могат да бъдат описани най-общо както следва:
- Детската церебрална ALD се проявява на възраст между 4 и 8 години и е свързана със спад на неврологичната функция, включително разстройство с дефицит на вниманието, емоционална нестабилност, хиперактивност и разрушително поведение и води до припадъци, спастичност, инконтиненция, загуба на двигателни умения, слепота и евентуална нереагираща деменция.
- Юношеската ALD се появява между 11 и 21 със същите симптоми като детската церебрална ALD, макар и да се развива по-бавно.
- Адреномелоневропатията (AMN) се проявява между 21 и 37 и се характеризира с прогресивна нервна болка (невропатия), нарушена двигателна и сензорна функция и сексуална дисфункция. Около 40 процента ще прогресират до церебрална АЛД.
- Възрастният ALD е тип, който притежава всички отличителни белези на мозъчната ALD, но без предходните симптоми на AMN.
Много момчета с ALD на възраст под 8 години няма да изпитат церебралната форма на заболяването, а вместо това развиват болестта на Адисън, разстройство, при което надбъбречните жлези не произвеждат достатъчно хормони, за да може тялото да функционира нормално. Известен също като надбъбречна недостатъчност, симптомите са склонни да бъдат неспецифични и включват умора, гадене, потъмняване на кожата и световъртеж при изправяне.
Има хора с мутация ABCD1, които изобщо не развиват никакви симптоми на ALD. Трудно е да се каже колко са дадени, че ALD обикновено се диагностицира само ако се появят симптоми. Само ако се извършва скрининг за новородено, детето може да бъде идентифицирано и проследено (повече за тестването по-долу).
Симптоми на женски ALD
Симптомите на ALD при жените обикновено се развиват само в зряла възраст и ще бъдат значително по-леки от мъжете. Всъщност повечето жени под 30 години ще бъдат изцяло без симптоми. Единственото изключение е болестта на Адисън, която може да удари на всяка възраст, но засяга само около 1% от жените с ALD.
Обикновено едва след 40-годишна възраст се появяват за първи път характерните симптоми, които са класифицирани най-общо по следните фенотипове:
- Леката миелопатия ще засегне 55 процента от жените с АЛД, причинявайки анормални и понякога неудобни усещания в краката, както и преувеличени рефлекси.
- Умерената до тежка миелопатия, засягаща 15 процента от жените, се характеризира със симптоми при мъжки АМН, макар и по-леки.
- Церебралната ALD засяга само около 2% от жените с ALD.
Диагноза
ALD може да бъде трудно да се открие, тъй като заболяването има толкова много вариации и често се бърка с други по-често срещани заболявания, особено в ранните стадии. Това включва разстройство с дефицит на внимание / хиперактивност (ADHD) и множествена склероза (MS), друго заболяване, причинено от демиелинизация на нервите.
Ако се подозира ALD, първата стъпка ще бъде измерването на концентрацията на VLCFA в проба от кръв. Това се извършва с тест, известен като газова хроматография-масспектрометрия, който може да открива и измерва специфични съединения въз основа на техните абсорбиращи светлината свойства. Ако стойностите на VLCFA са високи, ще се извърши генетично тестване, за да се потвърди наличието на мутация ABDC1.
Ако се идентифицират церебрални симптоми, може да бъде назначен образен тест, известен като магнитно-резонансно представяне (ЯМР). ЯМР, който използва магнитни полета и радиовълни за визуализиране на органи, е в състояние да измерва малките промени в бялото вещество на мозъка. Промените, ако има такива, могат да бъдат измерени чрез система, известна като Loes score, която оценява тежестта на мозъчните аномалии по скала от 0 до 34. Всеки резултат над 14 се счита за тежък.
Проверка на ALD
Генетичното тестване може да се използва и за скрининг на бременни жени и новородени за мутация ABCD1. ALD беше добавен към препоръчания унифициран скринингов панел (RUSP), федерален списък на генетични заболявания, препоръчани за държавни скринингови тестове за новородени, през 2016 г.
Предизвикателството на скрининга, разбира се, е, че наличието на мутация ABCD1 не може да предскаже колко тежки могат да бъдат симптомите, ако има такива. От друга страна, това може да помогне да се осигури незабавно лечение, ако и когато се развият симптоми.
Генетичният тест може да се използва и за скрининг преди зачеване. В такъв случай, ако една жена има положителен резултат за мутация ABCD1, което означава, че една от нейните X хромозоми носи мутация ABCD1, двойката ще има 50 процента шанс да има дете под някаква форма на ALD. Ако майката тества положително, бащата също може да бъде тестван, но е изключително малко вероятно той също да носи мутация ABCD1, освен ако няма ALD и не е диагностициран.
Лечение
Ранното идентифициране на ABCD1 мутацията е жизненоважно за осигуряване на ефективно лечение на ALD. От използваните в момента лечения само трансплантация на кръвни стволови клетки (известна също като трансплантация на хематопоетични стволови клетки) е в състояние да спре загубата на миелин, централна за развитието на церебрална ALD.
Междувременно хормонозаместителната терапия може да се използва за лечение на болестта на Адисън. От своя страна, маслото на Лоренцо, диетична интервенция, остава силно противоречиво лечение с малко клинични доказателства в подкрепа на употребата му.
Трансплантация на стволови клетки
Трансплантацията на хематопоетични стволови клетки (HSCT) е сложен процес, при който дете с ALD първо ще бъде изложено на химиотерапия с високи дози и евентуално радиация, за да отслаби имунната система, така че да не отхвърля дарените стволови клетки. След това стволови клетки от съвпадащ донор ще бъдат събрани от костен мозък или циркулираща кръв и трансфузирани в реципиента.
Когато костният мозък започне да „приема“ тези клетки, той ще започне да произвежда протеини, способни да разграждат натрупаната VLCFA, обикновено в рамките на месеци или дори седмици.
Докато е доказано, че HSCT удължава живота и предотвратява по-опустошителните аспекти на ALD, ефективността на лечението може да варира. Освен това самият процес е толкова взискателен, че някои деца, лишени от имунната си защита, ще умрат от инфекция, преди да се постигнат ползите от лечението. Поради тази причина HSCT се извършва само ако се развият симптоми на церебрална ALD, а именно при момчета или мъже.
Първата успешна трансплантация се състоя през 1990 г. и оттогава има много други. Момчетата реагират по-добре от възрастните и обикновено демонстрират значително подобрение в своите Loes оценки (рейтинг на тежестта на аномалиите в мозъка, открити при ЯМР). Въпреки че трансплантацията не подобрява непременно всички симптоми, изглежда предотвратява по-нататъшно влошаване на неврологичната или психиатричната функция, според изследване от университета в Минесота.
Единственото нещо, което HSCT не възстановява, е надбъбречната недостатъчност.
Когато се извършва при мъже, изглежда, че HSCT спира, вместо да обръща симптомите на ALD. Докато психичните функции обикновено са стабилизирани, двигателните функции са склонни да се влошават въпреки лечението. Освен това, според проучване на болница Necker-Enfants Malades в Париж, рискът от смърт, свързана с трансплантация, е висок. От 14 възрастни мъже, включени в изследването, шестима са починали в резултат на пряк резултат от инфекция след трансплантация.
Заместваща хормонална терапия
Тъй като надбъбречната недостатъчност, известна още като болестта на Адисън, не може да бъде обърната с трансплантация на стволови клетки, е необходима хормонозаместителна терапия (ХЗТ), за да замести хормоните, които не се произвеждат от надбъбречните жлези.
В зависимост от тежестта на симптомите, това може да включва:
- Перорални кортикостероидни лекарства като преднизон или Cortef (хидрокортизон), приемани един до три пъти дневно
- Перорален Флоринеф (флудрокортизон ацетат), приеман веднъж или два пъти дневно
Може да се прилагат кортикостероидни инжекции, ако не можете да понасяте оралните версии. Страничните ефекти на ХЗТ включват:
- Гадене
- Главоболие
- Безсъние
- Промени в настроението
- Бавно заздравяване на рани
- Лесно натъртване
- Мускулна слабост
- Менструални промени
- Спазми
- Високо кръвно налягане
- Остеопороза
- Глаукома
Маслото на Лоренцо
Маслото на Лоренцо е лечение, разработено от Аугусто и Михаела Одоне през 1985 г. като последно усилие да се излекува синът им Лоренцо, който вече е имал тежки мозъчни симптоми на ALD. Първоначално се смята, че лечението, състоящо се от рапично масло и зехтин, спира и дори обръща хода на болестта.
Докато маслото на Лоренцо всъщност може да нормализира концентрациите на VLCFA в кръвта, не е доказано, че употребата му забавя неврологичното влошаване или подобрява надбъбречната функция. Това предполага, че VLCFA играе по-малка роля в развитието на заболяването, след като е установено.
Освен това няма доказателства, че маслото на Лоренцо може или да предотврати, или да забави развитието на ALD при хора с мутация ABCD1, които нямат симптоми, допълнително подчертавайки колко все още трябва да научим за болестта.
.jpg)
