Общ преглед на инхибиторите на JAK

Инхибиторите на Janus киназа (JAK) са група лекарства, които инхибират активността и отговора на един или повече от Janus киназните ензими (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2). Тези ензими обикновено стимулират възпалението и автоимунитета. Чрез намеса в ензимните сигнални пътища, инхибиторите на JAK могат да се използват за подпомагане на лечението на рак и възпалителни заболявания, като ревматоиден артрит (RA) и псориатичен артрит (PsA).

JAK инхибиторите се предлагат под формата на хапчета, което обикновено е по-привлекателно, отколкото да се налага инжекция или инфузия за биологично лекарство.

Jiaqi Zhou / Verywell

Понастоящем в Съединените щати се предлагат само шепа лекарства, инхибитори на JAK.

Те са:

• Xeljanz (тофацитиниб)
• Olumiant (барицитиниб)
• Jakafi (руксолитиниб)
• Rinvoq (упадацитиниб)

Всички одобрени JAK инхибитори са насочени към всички JAK ензими. Няколко други, които в момента са в процес на разработка, са селективни за някои ензими JAK.

Това, което правят

Прекомерното възпаление може да бъде проблем при състояния като RA, рак и други възпалителни състояния.

Цитокините са възпалителни протеини, които се прикрепят към рецепторите на имунните клетки. Това сигнализира на JAK ензимите да добавят химичен фосфат към техните рецептори, което привлича сигнален преобразувател и активатор на транскрипционни протеини (STAT). STAT протеините допълнително увеличават възпалението.

Прекомерната активност на този процес може да ви направи податливи на всякакви автоимунни заболявания - състояния, при които имунната ви система атакува здрави, нормални тъкани в тялото ви.

JAK ензимите допринасят главно за процеса, който създава и поддържа автоимунитет. Чрез блокиране на тези ензими, инхибиторите на JAK инхибират автоимунния процес и намаляват ефекта на съобщенията, идващи от цитокините.Това успокоява погрешно имунната система, помага за облекчаване на възпалението и облекчава други свързани симптоми.

Xeljanz (тофацитиниб)

Xeljanz получи одобрение от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през 2012 г. и е едно от най-често предписваните лекарства в своя клас.

Използва

Xeljanx е одобрен за лечение на:

• Ревматоиден артрит
• Псориатичен артрит
• Язвен колит

Въпреки че понастоящем не е одобрен за други употреби, няколко проучвания предполагат, че Xeljanz може да бъде ефективен при лечение:

• Болест на Крон
• Алопеция ареата
• Витилиго
• Псориазис
• Атопичен дерматит

Лекарството може да се използва извън етикета за тези и други състояния.

Формулировки и дозировка

Лекарството се предлага в хапче от 5 милиграма (mg) и таблетка с удължено освобождаване от 11 mg.

Текущи изследвания

Изследванията за ефекта на Xeljanx върху псориазиса дадоха положителни резултати.

Анализ от 2019 г. вБритански вестник по дерматологияобобщени данни от едно проучване фаза 2, четири проучвания фаза 3 и едно дългосрочно удължено проучване, съставено от пациенти с псориазис, използващи тофацитиниб. подобрено качество на живот.

Лекарството се понася добре, а безопасността и страничните ефекти са сходни с тези при модифициращите заболяването антиревматични лекарства (DMARD). Освен това участниците, приемали 10 mg дневно, показват по-голямо подобрение от тези, приемащи 5 mg дневно.

Ефективността на лекарството е сравнима с метотрексат или биологичния Enbrel (етанерцепт) при доза от 50 на седмица. По-високата доза е сравнима с доза Enbrel от 100 mg седмично.

Авторите заключават, че Xeljanz има профил полза-риск, подобен на други системни лечения и е по-добър вариант за хора, които предпочитат оралната терапия пред инжекционните биологични препарати.

Xeljanz за ревматоиден артрит

Изследване, публикувано в изданието от януари 2019 г.The Lancetпредполага, че инхибиторите JAK са най-безопасното и ефективно лечение на алопеция ареата, автоимунно състояние, което кара косата да пада на петна.Счита се, че лекарствата блокират ключовите сигнални пътища, отговорни за активността на заболяването.

Olumiant (барицитиниб)

FDA одобри Olumiant през 2018 г.

Използва

Olumiant е одобрен за възрастни с умерено до тежко активен ревматоиден артрит, които преди това не са имали адекватен отговор на терапии с метотрексат или фактор на туморна некроза (TNF).

Той е одобрен в Европа като лечение от втора линия за умерено до тежко РА при възрастни, или като монотерапия (еднократно медикаментозно лечение), или в комбинация с метотрексат.

Макар да не е одобрен за тази употреба по това време, проучване от 2020 г. предполага, че комбинирането на барицитиниб с директно действащи антивирусни средства може да намали инфекциозността, вирусната репликация и възпалението, свързано с COVID-19.

Барицитиниб също е проучен като лечение на псориазис. Проучване от 2016 г. отчита значително подобрение на симптомите, но са необходими повече изследвания. Употребата при псориазис се счита за необозначена.

Формулировки и дозировка

Olumiant се предлага под формата на таблетка от 2 mg веднъж дневно. FDA не одобри дозата от 4 mg, позовавайки се на сериозни нежелани реакции. Проучванията показват, че инфекциите на горните дихателни пътища и високите нива на холестерол са редки, но по-чести при барицитиниб при по-високи дози. U

Текущи изследвания

Според доклад за 2019 г., публикуван презИзследвания за артрит и грижи,Монотерапията с олумиант от 4 mg на ден осигурява ефективен контрол на заболяванията при хора с ревматоиден артрит.

Пациентите в проучването, които не се повлияват добре само от барицитиниб, показват подобрен контрол на заболяването при добавяне на метотрексат.

Jakafi (руксолитиниб)

Jakafi за първи път стана одобрен от FDA през 2011 г.

Използва

Jakifi е одобрен за лечение:

• Междинна или високорискова миелофиброза, включително първична миелофиброза
• Миелофиброза след полицитемия вера
• Миелофиброза след есенциална тромброцитемия

Руксолитиниб може да се използва извън етикета за няколко други показания.

Досега резултатите са обещаващи при хора с това заболяване, които нямат тежка диария или не реагират добре на други налични терапии. U

Разследва се и за:

• Плакатен псориазис
• Алопеция ареата
• Релапсен дифузен голям В-клетъчен лимфом
• Периферен Т-клетъчен лимфом

Формулировки и дозировка

Това лекарство се предлага под формата на таблетки в дози от 5 mg до 25 mg. Броят на тромбоцитите трябва да се следи преди започване на лечението с Jakafi и докато го приемате поради риск от тромбоцитопения, анемия и неутропения.

Текущи изследвания

Руксолитиниб (INCB18424) е разработен за лечение на междинна или високорискова миелофиброза, която засяга костния мозък, и за полицитемия вера, когато други лечения са неуспешни. Той е проектиран да инхибира JAK1 и JAK2. Проучвания от фаза 3 показват значителни ползи за облекчаване на симптомите на миелофиброза.

В края на 2011 г. локалният руксолитиниб беше одобрен за лечение на миелофиброза. Той е одобрен през 2014 г. за лечение на полицитемия вера.

В момента се провеждат клинични проучвания с руксолитиниб за лечение на плакатен псориазис, алопеция ареата, рак на панкреаса и два вида лимфом.

Rinvoq (упадацитиниб)

Rinvoq е по-ново лекарство от тази група, получило одобрение от FDA през 2019 г.

Използва

Rinvoq е одобрен за лечение на възрастни с умерено до тежко активен ревматоиден артрит, които не се повлияват добре или не могат да понасят метотрексат.

Продължават проучванията за Rinvoq като лечение за:

• болест на Крон
• Язвен колит
• Атопичен дерматит
• Анкилозиращ спондилит
• Псориазис
• Псориатичен артрит
• Възпалително заболяване на червата

Тези употреби не са одобрени от FDA и поради това се считат за необозначени.

Формулировки и дозировка

Това лекарство се предлага под формата на таблетка от 15 mg, която се приема веднъж дневно.

Текущи изследвания

Резултатите обикновено са положителни за Rinvoq като лечение за неодобрените употреби, изброени по-горе.

Изследвания, публикувани в края на 2019 г., съобщават, че упадацитиниб е ефективен и се понася добре при хора с активен анкилозиращ спондилит, които не понасят или реагират добре на нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС). Авторите препоръчват по-нататъшно изследване на лекарството за типове аксиален спонилоартрит.

Какво има в тръбопровода?

В момента се разработват и тестват тръбопроводни лекарства, но все още не са одобрени от FDA за каквато и да е употреба. Всяко едно от тези лекарства трябва да премине през три фази на клинични изпитвания, преди да може да бъде предадено на FDA за одобрение.

Няколко JAK инхибитори си проправят път през тръбопровода, преминавайки през клинични изпитвания, които имат за цел да определят тяхната безопасност и ефективност при лечението на различни автоимунни състояния.

Филготиниб (GLPG0634)

Филготиниб е високоселективен инхибитор на JAK1, тестван като лечение за:

• Ревматоиден артрит
• Псориатичен артрит
• Възпалително заболяване на червата (болест на Crohn, улцерозен колит)
• ХИВ заболяване

„Силно селективен“ означава, че той е насочен само към определени ензими JAK, а не към голяма група от тях. Изследователите предполагат, че това може да означава по-високи дози с по-малко странични ефекти.

Състояние

Фаза 3 изпитания приключиха. В края на 2019 г. производителят подаде ново заявление за лекарство (NDA), заедно със заявление за приоритетно преразглеждане, което понякога ускорява процеса на одобрение.

През август 2020 г. FDA отхвърли лекарството поради токсичност. Заявления са подадени и до регулаторни агенции в Европа и Япония.

Акценти в изследванията

Ето пример за вземане от досегашни изследвания на филготиниб.

Използвайте за RA:

• Две фази 2b проучвания за RA показаха, че това лекарство е ефективно както в комбинация с метотрексат, така и като монотерапия.
• Проучвания във фаза 3 показаха, че филготиниб е ефективен за хора с активна RA, които не реагират или не могат да понасят биологични DMARD и за тези, които никога не са приемали метотрексат.
• Едногодишно проучване фаза 3 установи, че резултатите са съвместими за цялата продължителност на проучването.
• Анализ, сравняващ филготиниб при различни дози и в комбинация с различни лекарства за RA, установи, че дневната доза от 100 mg или 200 mg плюс метотрексат е най-ефективният режим на лечение за RA. Авторите не съобщават за значителен риск от тежки странични ефекти.

Употреба при други заболявания:

• За псориатичен артрит, проучване от фаза 2 през 2020 г. демонстрира, че фиготиниб значително подобрява качеството на живот, свързано със здравето при 131 участници.
• За болестта на Crohn проучване от фаза 2 от 2017 г. показва, че филготиниб води до ремисия на симптомите значително повече от плацебо при хора с активно заболяване.
• Според различно проучване от 2020 г. изглежда, че филготинибът прави полезни промени, които могат да намалят активирането на имунната система при ХИВ заболяване.

Пефицитиниб (ASP015K)

Пефицитиниб инхибира два специфични ензима, JAK 1 и JAK 3, и в момента се изследва за лечение на ревматоиден артрит.

Състояние

Изпитванията от фаза 3 приключват и производителят е подал ново заявление за лекарството до FDA. Това лекарство е одобрено за лечение на ревматоиден артрит в Япония под марката Smyraf.

Акценти в изследванията

• Доказано е, че лекарството подобрява резултатите от RA в две проучвания фаза-2b.
• Две проучвания фаза 3 демонстрират, че пефицитиниб може да подобри резултатите при хора с РА, които не са се повлияли добре от други лекарства и имат умерено до тежко активно заболяване.
• Проучванията показват, че пефицитиниб превъзхожда плацебо при намаляване на симптомите и потискане на увреждането на ставите.
• Той се понася добре и има положителни резултати, които остават постоянни през цялото време на едногодишно проучване.

Итацитиниб (INCB039110)

Итацитиниб се разследва като лечение за:

• Плакатен псориазис
• Хронично заболяване присадка срещу гостоприемник

Предполага се също като възможна терапия за COVID-19 поради специфични ефекти върху имунната система.

Състояние

В момента се провеждат проучвания във фаза 2 за тестване на ефикасността и безопасността на Itacitinib за лечение на псориазис на плаки. Лекарството премина към фаза 3 за хронично заболяване присадка срещу гостоприемник, въпреки че се провали в опитите за острата форма на заболяването.

Към средата на 2020 г. все още не бяха започнали изследвания за COVID-19.

Акцент в научните изследвания

Изследване от фаза 2, публикувано през 2016 г., демонстрира значително подобрение в оценката на симптомите на псориазис на плака.

Аброцитиниб (PF-04965842)

Аброцитиниб е перорален селективен инхибитор на JAK1, който в момента се изследва за лечение на:

• Плакатен псориазис
• Атопичен дерматит, умерен до тежък, при възрастни и юноши
• Витилиго
• Алопеция ареата
• Автоимунни заболявания с участие на JAK1

Състояние

Това лекарство все още не е одобрено за употреба. През юни 2020 г. започнаха клинични изпитвания фаза 2, фаза 2b и фаза 3 за аброцитиниб като лечение на атопичен дерматит. Завършено е поне едно изпитване фаза 2 за плакатен псориазис. Други потенциални приложения са в по-ранни етапи на обучение.

Акценти в изследванията

• Аброцитиниб е завършил поне едно проучване от фаза 2, което показва, че подобрява симптомите и се понася добре.
• Изследване от проучване на Британската асоциация на дерматолозите от 2017 г. установява, че аброцитинибът се понася добре и е ефективен при подобряване на симптомите на умерен до тежък плакатен псориазис.
• Проучване от 2018 г. предполага, че лекарството може да бъде полезно при възпалителни заболявания като цяло. Друга статия от тази година цитира доказателства от проучвания върху животни, които предполагат, че аброцитиниб трябва да се изследва за автоимунни заболявания.

SHR0302

Смята се, че SHR0302 е силно селективен инхибитор на JAK1, JAK2 и JAK3. Разследва се като възможно лечение за:

• Ревматоиден артрит
• Анкилозиращ спондилит
• Лупус
• болест на Крон
• Язвен колит
• Алопеция ареата
• Атопичен дерматит
• Миопролиферативни неоплазми (вид рак на кръвта)
• Чернодробна фиброза (чернодробно заболяване)

Състояние

Това лекарство все още не е одобрено за употреба. През май 2020 г. изследователи от САЩ и Китай стартираха клинични изпитвания фаза 2 за алопеция ареата, а китайски изследователи инициираха проучване фаза 1 за чернодробно увреждане. През юни 2020 г. започнаха изпитвания фаза 2 и 3 за анкилозиращ спондилит.

През 2019 г. започнаха клинични изпитвания фаза 2 за улцерозен колит и болест на Crohn.Лекарството също достигна до фаза 2 проучвания за атопичен дерматит. Очаква се изпитвания от фаза 3 за ревматоиден артрит да приключат през 2022 г. Започват предварителни изследвания за лупус.

Акценти в научните изследвания

Досега са сключени и публикувани много малко изследвания върху това лекарство.

• Проучване от Китай от 2019 г. предполага, че SHR0302 може да инхибира растежа на миопролиферативни новообразувания и да намали възпалението чрез промяна на сигналния път на JAK-STAT. Тези ефекти обаче бяха по-слаби от тези на Джакафи.
• Проучване от 2016 г. демонстрира, че SHR0302 може да облекчи чернодробната фиброза чрез насочване на функциите на чернодробните звездни клетки.
• Проучване от 2016 г. показва, че лекарството е направило множество потенциално полезни промени в имунната функция при плъхове с медикаментозен артрит.

BMS-986165

В момента BMS-986165 се проучва за лечение на:

• Плакатен псориазис (умерен до тежък)
• болест на Крон
• Язвен колит
• Псориатичен артрит
• Лупус
• Автоимунно заболяване

Състояние

Към средата на 2020 г. това лекарство е във фаза 3 на изпитвания за плакатен псориазис; проучвания фаза 2 за болестта на Crohn, псориатичен артрит, лупус и улцерозен колит; и изпитвания фаза 1 за автоимунни заболявания като цяло.

Акценти в изследванията

• Данните от проучвания фаза II показват, че лекарството е ефективно за облекчаване на симптомите при хора с псориазис на плака, приемащи 3 mg или по-малко на ден за период от 12 седмици.
• Проучване от 2019 г. посочва, че BMS-986165 е уникален сред инхибиторите на JAK и може да има свойства, което го прави особено ефективен срещу автоимунни заболявания.

Защо дробопроводите имат кодоподобни имена?

В най-ранните си етапи ново лекарство получава буквено-цифрово име. По-късно му се присвоява родово име. След като бъде одобрен от FDA, производителят му дава име на марка. Обикновено имената на лекарствата се изписват първо с името на марката и родово име в скоби.

Възможни странични ефекти

Всички лекарства имат възможни странични ефекти. Всеки инхибитор на JAK има свой уникален списък с потенциални нежелани събития.

Има някои, които обаче се споделят между тях. Някои често срещани могат да изчезнат, след като тялото ви свикне с лекарствата. Други могат да продължат и да имат по-сериозни последици.

често срещани

Честите нежелани реакции, които могат да изчезнат при употреба, включват:

• Диария
• Главоболие
• Симптоми на настинка, като възпалено гърло или хрема или запушен нос
• Замайване
• Лесно натъртване
• Качване на тегло
• Подуване на корема и газове
• Умора

Задух и други сериозни и продължаващи нежелани реакции трябва да бъдат съобщени на Вашия лекар. Някои могат да бъдат управлявани чрез начин на живот и лекарства, докато други изискват смяна на лекарството.

Потискане на имунната система

Подобно на биологичните препарати и традиционните DMARD, инхибиторите на JAK потискат имунната система. Въпреки че това е, което ги прави полезни, това означава, че те също могат да увеличат уязвимостта към сериозни инфекции - особено инфекции на горните дихателни пътища и пикочните пътища.

В клинични проучвания някои хора са се разболели от туберкулоза (ТБ), много сериозна бактериална белодробна инфекция. Хората, които приемат инхибитори на JAK, също имат повишен риск от херпес зостер, вирусна инфекция, която причинява болезнен обрив.

Ако спрете да използвате тези лекарства поради инфекция (и), имунната ви система трябва да се нормализира и да започне да предотвратява инфекциите отново.

Някои хора могат да имат повишен риск от рак, тъй като лекарствата инхибитори на JAK блокират имунните процеси, отговорни за предотвратяването на тумори.

Други

JAK инхибиторите могат също да причинят анемия (нисък брой на червените кръвни клетки) при някои хора. Това се дължи на начина, по който те влияят на протеините, от които тялото се нуждае, за да произвежда червени кръвни клетки.

JAK инхибиторите са известни и с намаляването на броя на белите кръвни клетки, състояние, наречено лимфопения.

Тези лекарства могат да повлияят и на броя на холестерола. Вашият лекар може да се наложи да предпише лекарство със статини, като Lipitor (аторвастатин), за регулиране на холестерола ви.

Могат да се получат кръвни съсиреци, което води до повишен риск от сърдечно-съдови събития, дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия.

Увреждането на черния дроб също е възможна нежелана реакция при употребата на инхибитор на JAK. И тези лекарства са противопоказани при пациенти с дивертикулит, тъй като те могат да доведат до вискозна перфорация.

Дума от Verywell

Ако имате автоимунно състояние и се справяте добре с по-стари лекарства (като биологични препарати или метотрексат), вероятно нямате нужда от JAK инхибитор. Ако обаче не сте имали успех при по-старите лечения, инхибиторът на JAK може да предложи необходимото облекчение.

Тези лекарства обаче са доста нови и изследователите тепърва научават за тяхната дългосрочна безопасност.Можете да говорите с Вашия лекар, за да видите дали можете да ги приемате заедно с други лекарства и добавки (възможни са взаимодействия) и да докладвате за всякакви засягащи или продължаващи странични ефекти.

Какво има в тръбопровода за лечение на RA?