Генетично изследване и бъдещето на лечението на рак на простатата

Пет нови лечения за удължаване на живота - Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo и Jevtana - са на разположение за лечение на рак на простатата през последните пет години. За щастие, старите лечения в режим на готовност като радиация, Lupron и Taxotere също остават ефективни. Като цяло ракът на простатата прогресира доста бавно, което означава, че смъртността може да бъде отложена за много дълъг период от време.

Кей Чернуш / Гети изображения

Въпреки всички тези обнадеждаващи аспекти, 28 000 мъже се поддават на рак на простатата всяка година. В повечето случаи смъртността настъпва, тъй като ракът в крайна сметка става устойчив на всички стандартни лечения, изброени по-горе. Ако това се случи, следващата логична стъпка е да се обмисли лечение извън етикета, като лекарства, които са одобрени от FDA за други видове рак, например рак на бъбреците или белия дроб, например. Проблемът е да се направи най-добрият избор сред толкова много опции.

Извънредни агенти: История на пациента

Търсенето на ефективен агент извън етикета може да има голяма печалба, ако имате късмет. От гледна точка на FDA, одобрено лекарство може да се използва за неодобрена употреба, когато доставчик на здравни грижи смята, че е подходящо от медицинска гледна точка за техния пациент, независимо дали това е така, защото няма одобрено лекарство за лечение на дадено състояние или защото пациентът е опитал всички одобрени лечения, без да се виждат резултати.

Нека да разкажа историята на Бил. За първи път му е поставена диагноза в края на 2010 г. с PSA 4,2 и оценка на Gleason 3 + 4 и е лекуван с операция за отстраняване на простатата. Първият признак за по-нататъшни проблеми беше, че докладът му за патологията показва рак извън ръба на простатата. Резултатът му по Gleason също беше повишен до 4 + 5 = 9 и неговият PSA никога не падна до нула след отстраняване на простатата.

Бил претърпя облъчване, насочено към областта на тялото, където преди беше простатата, но PSA оставаше нисък само за кратък период от време. След това той започна Lupron, но туморът му стана устойчив в рамките на една година. През следващите три години той беше лекуван с лекарствата, изброени по-горе, Provenge, Zytiga, Xtandi и Taxotere. По-късно същата година ракът му се разпространява в целия му костен мозък. Започна лечение с Xofigo. За съжаление, Бил развива прогресивна костномозъчна недостатъчност, често срещано развитие при мъже с неконтролиран рак на простатата. Производството му на червени кръвни клетки беше толкова нарушено, че можеше да се поддържа жив само с ежемесечно кръвопреливане. Когато Xofigo беше спрян, PSA се повиши до над 120. Шансът на Бил да живее още шест месеца беше по-малък от един на всеки 10.

Бил започна с лекарство, наречено Mekinist. Mekinist е хапче, одобрено от FDA за метастатичен меланом. Тъй като употребата при рак на простатата (употреба извън етикета) не се покрива от застраховка, Бил сам закупи хапчето на цена от 10 000 долара на месец. Инвестицията му обаче се изплати. Четири години след поставянето на диагнозата PSA на Bille спадна до 18,96, костният му мозък отново започна да функционира и той вече не се нуждае от допълнителни кръвопреливания.

Здравето на Бил се подобри толкова много, че той се върна на работа на пълен работен ден и дори предприемаше чести пътувания със семейството си в Европа и различни места в САЩ през следващите две години. Мекинистът се понася добре без забележими странични ефекти. За съжаление, ракът на простатата му в крайна сметка стана устойчив на мекинист и ракът започна да прогресира. По-нататъшните ни интензивни усилия да намерим друг магически куршум, който не е на етикет, бяха неуспешни и той се поддаде на болестта, шест години след диагностицирането.

Bill’s Mekinist беше невероятно щастлив избор. След като показа такъв страхотен отговор на рака, той дори успя да убеди застрахователната си компания да поеме разходите. Постигането на ремисия на рака в толкова късен стадий на болестта е наистина забележително, свидетелство за новаторските продукти, разработвани във фармацевтичната индустрия. Като се има предвид, че се разработват много нови агенти, шансовете за повторение на късмета, като случая на Бил, се подобряват.

Генетично тестване: средство за интелигентен подбор

Проблемът сега е, че има толкова голям брой нови агенти, които се одобряват при всички различни видове рак. Как да разберете кой агент да изберете? Мекинистът е изпробван при други пациенти с рак на простатата, без да се види ползата, която Бил имаше. Това не е изненадващо, като се има предвид, че ракът на простатата не е едно заболяване. Отдавна наблюдаваме широки вариации в начина, по който пациентите реагират на различни агенти. Има обаче друга област на бърз технологичен прогрес, която може да ни помогне да сортираме пациентите за специфични терапии. Появата на генетични тестове на туморни клетки може най-накрая да сложи край на ерата на случайни лечения.

Идеята е да се избере лечение чрез идентифициране на генетичния профил на раковите клетки чрез генно секвениране. Неконтролираният клетъчен растеж, "рак", е резултат от лошо поведение на гени. Специфични мутирали гени, свързани с клетъчния растеж, могат да се заключат в позиция „включено“. Тези мутации могат да бъдат идентифицирани чрез генно секвениране. Идентифицирани са над 50 гена, които функционират неправилно при рак на простатата. Генетичният анализ на туморната тъкан показва, че в средната ракова клетка е установено, че около четири гена са мутирали. Броят на откритите лоши гени обаче може да варира от един до повече от 10.

Колкото и вълнуващо да звучи обещанието за този вид „интелигентен“ избор, все още има редица предизвикателства, които трябва да се преодолеят. Последователността на гените може последователно да идентифицира неправилно функциониращи гени по име, но не винаги действителната функция на гена. Когато знаем функцията, често нямаме конкретно лекарство, което да противодейства на проблема, който гена създава. Дори когато съществува активно лекарство за лечение на специфичен неправилно функциониращ ген при друг вид рак, няма гаранция, че прилагането му ще бъде ефективно и при рак на простатата.

Например, Mekinist се смята за ефективен при инхибиране на пътя, наречен MAPK. Има няколко гена по пътя на MAPK, често инхибирани от Mekinist, като MEK 1. Един от гените на пътя на MAPK, който не е регулиран в някои случаи на рак на простатата, е ген, нареченGNAS. Все още обаче нямаме данни, които да показват, че Mekinist ще бъде ефективен при пациенти с рак на простатата сGNAS.

Методи за генетично тестване

Нашият опит с биопсия за получаване на туморни клетки от костта за генетично изследване при пациенти с рак на простатата е успешен само при около половината от пациентите, при които сме се опитали да извършим биопсия. Доскоро костната биопсия беше единственият начин за достъп до генетичния материал в туморните клетки. Костната биопсия обаче е тромава и неудобна, изисква игла с голям отвор. За щастие технологиите продължават да се развиват с все по-бързи темпове. Последният пробив е откритието, че туморната ДНК, пусната в кръвта от умиращите ракови клетки, може да бъде открита и тествана с кръвен тест.

Изследването на кръвна ДНК е много по-лесно от правенето на костна биопсия. Освен фактора на удобство, ДНК в кръвта е a композитен на ДНК, освободена от всички тумори в тялото. Генетичният материал, получен от биопсия на един тумор, често няма да разкаже цялата история, тъй като ракът е толкова генетично нестабилен, че различните ракови места от един и същ пациент могат да бъдат генетично различни.

Кръвният анализ за туморна ДНК вече се предлага в търговската мрежа. В момента има няколко компании, които извършват анализа, включително Guardant Health и Foundation Medicine. Анализът Guardant360 специално тества за 70 от най-често срещаните мутации, наблюдавани при рак. Проведени са проучвания, за да се провери дали анормалните гени, открити в кръвта, съвпадат с анормалните гени, открити при традиционна туморна биопсия при същия пациент. Изглежда, че анализът на кръвта се представя изключително добре.

След откриване на анормален ген

Така че нека се върнем към нашата основна тема за използване на генетично извлечена информация за подбор на нестандартни лечения на рак при мъже с рак на простатата, които са изчерпали своите одобрени от FDA възможности за лечение. Когато се открие ненормален ген, има основно четири възможни резултата:

1. Не е известна терапия, свързана с този конкретен абнормен ген на рака.
2. Налице е одобрено от FDA лечение на рак на простатата за този специфичен ген
3. Налице е одобрено от FDA лечение, което работи при друг вид рак (белия дроб, бъбреци, меланом и др.), Който може да има противоракова активност при рак на простатата с тази специфична генна аномалия.
4. Има нови агенти, които се оценяват за тази специфична генетична аномалия в клинични проучвания или при рак на простатата, или при друг вид рак. Пациентите, които имат този тип мутация, може да имат по-голяма вероятност да реагират на този конкретен агент, като се има предвид известния начин на действие на агента.

Позовавайки се на горното на практика, първите два резултата няма да бъдат от голяма полза за пациентите. По-конкретно, по отношение на втория резултат, повечето пациенти, които се подлагат на генетично изследване за рак на простатата, така или иначе вече са изчерпали одобрените от FDA възможности за лечение, свързани с рака на простатата. Третият и четвъртият резултат са тези, които могат да сочат към вид терапия, която иначе би била загубена на фона на множеството нестандартни опции, които да бъдат разгледани.

Въздействието на Мекинист върху дълголетието и качеството на живот на Бил беше наистина огромно. Към този момент не знаем дали е настъпил отличният му отговор поради това, че е имал неизправност на GNAS, друг ген или специфична комбинация от гени. Сега обаче с лесния достъп до генетична информация чрез кръвни тестове ще можем да научим кои лечения могат да предизвикат ракова реакция въз основа на специфичния генетичен профил на всеки пациент.