Кога HAART стана изкуство?

Антиретровирусната терапия се използва за лечение на ХИВ и се състои от комбинация от лекарства, които блокират различни етапи от цикъла на репликация на вируса. По този начин вирусът може да бъде потиснат до неоткриваеми нива, където може да навреди на тялото малко.

Ефективността на комбинираната антиретровирусна терапия е докладвана за пръв път от изследователите през 1996 г. на Международната конференция по СПИН във Ванкувър, които кръстиха подхода HAART (високоактивна антиретровирусна терапия).

Днес терминът HAART се използва по-рядко и до голяма степен е заменен в медицинската литература от опростената ART (антиретровирусна терапия). Промяната в терминологията е нещо повече от просто семантика; тя отразява промяна в целите и ползите от ХИВ терапията и крачка от това, което HAART предполага исторически.

Преди HAART

Когато първите случаи на ХИВ са идентифицирани в Съединените щати през 1982 г., учените побързаха да намерят начини за лечение на вирус, който нямаше голям превес в съвременната медицина.

Ще отнеме пет години, преди първото антиретровирусно лекарство, наречено AZT (зидовудин), да бъде одобрено от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през март 1987 г. То предостави на обществеността първото уверение, че болестта, до голяма степен считана за смъртна присъда, някой ден може да бъде контролирана.

Въпреки ранния пробив, AZT предлагаше само скромни ползи, увеличавайки времето за оцеляване средно за 24 месеца.

Бързото развитие на лекарствената резистентност прави лекарството все по-често използвано, докато токсичните ефекти на лекарството често оставят потребителите с тежка анемия, чернодробни проблеми и други непоносими усложнения.

До 1988 г. бързо бяха одобрени три други лекарства - Hivid (ddC, залцитабин), Videx (ddI, диданозин) и Zerit (d4T, ставудин) - и използвани в комбинирани терапии с цел допълнително удължаване на продължителността на живота. И макар че със сигурност помагаха, те се оказаха дори по-токсични от AZT и изискваха сложни схеми на дозиране, често с многократни дози през деня и нощта.

Това, което изследователите бързо започнаха да осъзнават, е, че тези лекарства - и следващите такива като Viramune (невирапин) и Epivir (3TC, ламивудин) - не успяха да постигнат траен контрол, тъй като всички те имаха подобни механизми на действие и блокираха само един от седемте етапа на цикъл на репликация на вируса.

Предполага се, че чрез насочване към други етапи, вирусът ще има далеч по-малко възможности за репликация и потенциално може да бъде напълно контролиран. Това обещание започна да се осъществява през 1995 г. с въвеждането на нов клас антиретровирусни лекарства, известни като протеазни инхибитори (PI).

Появата на HAART

През 1995 г. FDA одобри първия протеазен инхибитор, наречен Invirase (саквинавир) .За разлика от другите антиретровирусни средства от онова време, които блокираха способността на вируса да „отвлича” генетичната техника на клетката и да я превърне във фабрика за производство на ХИВ, блокира способността на вируса да събира нови копия на себе си от структурни протеини.

Този подход два-два се оказа повратната точка в нарастващата пандемия.

По време на конференцията през 1996 г. във Ванкувър беше съобщено, че стратегическото използване на три лекарства от всеки от двата класа е успяло да постигне и поддържа неоткриваем вирусен товар, ефективно да доведе до ремисия на болестта.

Новият подход беше бързо наречен HAART и незабавно внедрен като стандарт за грижа. В рамките на три кратки години смъртността от ХИВ в Съединените щати и Европа се срина с повече от 50% - първият подобен спад от началото на пандемията.

Въпреки това HAART далеч не беше перфектен и средната продължителност на живота, макар и значително подобрена, все още беше по-малка от тази на общото население. Към началото на века 20-годишно дете на антиретровирусна терапия може потенциално да доживее ранните си 50-те години.

В този контекст „високоефективен“ беше също толкова показателен за ограниченията на HAART, колкото и ползите от него.

Отвъд HAART

Към 2000 г. ограниченията на наличните антиретровирусни лекарства станаха незабавно ясни. Въпреки способността им да постигнат вирусна супресия, те могат да бъдат изключително предизвикателни за потребителя по няколко различни причини:

• Протеазните инхибитори от това време са свързани с потенциално тежки метаболитни ефекти, включително липодистрофия (понякога обезобразяващо преразпределение на телесните мазнини), инсулинова резистентност и сърдечни аритмии.
• AZT, Zerit и други лекарства, класифицирани като нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), могат да причинят тежка периферна невропатия и потенциално животозастрашаваща лактатна ацидоза.
• Лекарствата от онова време са по-малко "опрощаващи" и подлежат на бързото развитие на лекарствена резистентност, ако спазването на лечението е нещо по-малко от перфектно. Някои ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) като Viramune могат да развият резистентност само с една вирусна мутация .
• Някои протеазни инхибитори, като Invirase, изискват три капсули на всеки 8 часа - график, който мнозина трудно поддържат в дългосрочен план.

Тези проблеми бяха толкова проблематични, че HAART обикновено се забавяше, докато имунната функция спадне под определен праг (а именно, броят на CD4 по-малък от 350). Очаква се, че рисковете от ранното лечение по това време надвишават ползите.

Всичко това се промени през 2001 г. с въвеждането на Viread (тенофовир дизопроксил фумарат), нов тип NRTI, който имаше много по-малко странични ефекти, можеше да преодолее дълбоката съпротива и изискваше само едно хапче дневно.

До 2005 г., с увеличаване на продължителността на живота и смъртността намалява в световен мащаб, изследователите успяха да покажат, че лечението на ХИВ по време на диагностицирането предотвратява тежки, свързани с ХИВ и не-свързани с ХИВ заболявания с удивителните 61%.

С универсалното лечение при диагностициране, което се превърна в новия стандарт в световен мащаб, медицинската общност започна да използва АРТ, за да опише терапевтичен подход, който сега беше повече от просто „високо ефективен“.

ИЗКУСТВО днес

Основната разлика между HAART от края на 90-те / началото на 2000-те години и ART днес е, че ХИВ наистина може да се счита за хронично, управляемо състояние. Днес 20-годишният диагностициран с ХИВ не само може да живее до 70-те си години, но може да го направи с лекарства, които са по-безопасни, по-дълготрайни и по-лесни за приемане.

По-нови наркотици и класове наркотици

През последните години са разработени по-нови класове антиретровирусни лекарства, които атакуват вируса по различни начини. Някои предотвратяват прикрепването на ХИВ към клетки гостоприемници (инхибитори на влизане / свързване), докато други блокират интеграцията на вирусно кодиране в ядрото на клетката гостоприемник (инхибитори на интегразата).

В допълнение са създадени по-нови версии на PI, NRTI и NNRTI, които предлагат по-добра фармакокинетика (лекарствена активност), по-малко странични ефекти и по-добри профили на лекарствена резистентност.

Един такъв пример е актуализирана версия на Viread, наречена тенофовир алафенамид (TAF). Вместо да доставя лекарството директно, TAF е неактивно "пролекарство", което се превръща от тялото в тенофовир. Това намалява дозата от 300 mg на 25 mg със същите клинични резултати, като същевременно намалява риска от бъбречни проблеми, свързани с употребата на Viread.

Комбинирани лекарства с фиксирана доза

Друг напредък в терапията е разработването на комбинирани лекарства с фиксирана доза (FDC), които могат да осигурят пълна терапия само с едно хапче дневно. Днес има 13 от тези лекарства "всичко в едно", одобрени от FDA.

Съставите с едно хапче не само подобряват процента на придържане, но е доказано, че значително намаляват риска от тежки заболявания и хоспитализации в сравнение с антиретровирусните терапии с много хапчета.

Предефиниране на комбинирана терапия

Терминът HAART отдавна е синоним на терапия с тройни лекарства. И макар да е вярно, че АРТ обикновено се състои от три или повече антиретровирусни лекарства, подобрената фармакокинетика вече направи възможно лечението на ХИВ само с две антиретровирусни лекарства.

През 2019 г. FDA одобри първата цялостна терапия с две лекарства, известна като Dovato, която комбинира по-ново поколение инхибитор на интегразата, наречено dolutegravir, по-стар NRTI, наречен ламивудин. Комбинацията се оказа също толкова ефективна, колкото стандартната тройна терапия с по-малко странични ефекти.

По-нататъшното превръщане на дефиницията на ART в ухото му беше пускането на инжекционна терапия, известна като Cabenuva през 2021 г.

Кабенува е първатаведнъж месечнотерапия, способна да постигне трайно вирусно потискане с едно инжектиране на интегразния инхибитор каботегравир и едно инжектиране на по-нов NNRTI, наречен рилпивирин.

Подобни постижения предефинират какво означава ART и какво в крайна сметка може да се превърне.

Дума от Verywell

Въпреки че целите на антиретровирусната терапия остават същите, ART днес има само привидно сходство с HAART от миналото. Без изключение ползите от лечението далеч надхвърлят всякакви притеснения, които може да имате относно лекарствата или техните странични ефекти.

Освен това ползите се разпростират върху тези, които не са заразени. Изследване на забележителност, публикувано в издание от 2019 г.TheЛансетзаключи, че хората с ХИВ, които постигат неоткриваема вирусна инфекция, имат нулев шанс да заразят другите.

Тези фактори допълнително подчертават необходимостта от тестване за ХИВ и илюстрират защо Работната група за превантивни услуги на САЩ препоръчва еднократното тестване за ХИВ на всички американци на възраст от 15 до 65 години като част от рутинно посещение на лекар.