Семейства, предразположени към рак: Синдромът на Ли-Фраумени

Синдромът на Li-Fraumeni или LFS е генетично състояние, което предразполага индивидите към различни видове рак. Хората с LFS често развиват тези видове рак по-рано в живота, отколкото е типично за общата популация. Възможно е също така да има по-голям риск от втори или последващ рак при LFS.

Синдромът е разпознат за първи път в няколко семейства, които са развили голямо разнообразие от различни видове рак, особено саркоми, в началото на живота. Освен това изглежда, че членовете на семейството са по-склонни да развият множество нови и различни видове рак в течение на живота си. Фредерик Ли и Джоузеф Фраумени-младши са лекарите, които за първи път съобщават за тези констатации през 1969 г. и по този начин LFS получава името си.

Защо по-високият риск от рак?

Хората със синдром на Li-Fraumeni имат по-висок риск от рак, защото са наследили така наречената мутация на зародишна линия във важен ген, нареченTP53.

Мутацията на зародишна линия е генетична промяна, настъпила в зародишната линия на родителите на засегнатия индивид - тоест мутация първоначално възниква в клетките на яйчниците или тестисите, които пораждат яйцеклетки и сперматозоиди. Мутациите в тези клетки са единствените видове мутации, които могат да бъдат предадени директно на потомството по време на зачеването, когато яйцеклетката и спермата се срещнат, за да образуват зигота. По този начин мутациите на зародишната линия ще засегнат всяка клетка в тялото на новото потомство; за разлика от това, соматичните мутации се развиват някъде в индивида в даден моментследзачеване, или много, много по-късно, и те засягат променлив брой клетки в тялото.

Ключовите мутации на зародишната линия при семейства с LFS са тези, които влияят върху функцията наTP53ген. В света на изследванията на рака,TP53 генът е толкова критичен, че е наречен „пазител на генома“.

TP53 е тумор-супресорен ген - тоест, това е ген, който предпазва клетката от една стъпка по пътя към рака. Когато този ген мутира така, че да не работи, както е предвидено, или така че функцията му е силно намалена, клетката може да прогресира до рак, често в комбинация с други генетични промени. Тестване заTP53 мутациите на зародишна линия са разработени за първи път през 1990 г., когато е потвърдена връзката между p53 и LFS. Оттогава почти 250 мутации в целияTP53 ген са открити.

Мутация в друг ген, hCHK2, също е свързана с LFS; значението му обаче не е ясно. Генът hCHK2 е тумор-супресорен ген, който се активира в отговор на увреждане на ДНК. Само малък брой семейства носят тази мутация и засегнатите имат подобен набор от злокачествени заболявания като тези с TP53 мутации.

Колко висок е рискът?

Изчислено е, че като цяло човек с LFS има 50% шанс да развие рак до 40-годишна възраст и до 90% шанс до 60-годишна възраст. Ако имате LFS, вашият индивидуален риск зависи отчасти дали сте мъж или жена, като жените обикновено имат по-висок риск от мъжете.

Ако погледнете доживотния риск от рак при мъжете и жените с LFS на 50-годишна възраст, рискът от развитие на рак се разделя, както следва: 93% за жените и 68% за мъжете. Ако те все пак развият рак, жените също са склонни да развият този рак в по-ранна възраст: средно 29 години спрямо 40-годишна възраст при мъжете.

По-високият риск при жените се дължи главно на ранен рак на гърдата, според проучването на Mai и колеги. Тези изследователи също установиха, че сред жените, които са положителни заTP53мутации, ракът на гърдата беше най-често срещаното злокачествено заболяване. Кумулативната честота на рак на гърдата е била около 85% до 60-годишна възраст. В същото проучване рискът от рак на гърдата се е увеличил значително през 20-те години на жената, потвърждавайки, че скринингът за рак на гърдата, започващ на 20-годишна възраст, е добра практика при жени с LFS.

Това ниво на риск заTP53мутациите са сравними с тези, наблюдавани при жени с мутации на зародишна линия в BRCA1 и BRCA2 - гени, които се повишиха с медийни съобщения за генетично тестване на BRCA1 / 2 мутации и превантивни мастектомии (от известни личности като Анджелина Джоли).

Какви са основните ракови заболявания?

Всеки рак може да се развие при всеки индивид по всяко време. Известно е обаче, че хората с LFS имат ранни диагнози за рак и висок риск за живота на няколко „основни“ вида рак, включително следното:

• Остеосарком - най-често срещаният тип рак, който започва в костите
• Саркоми на меките тъкани - вид рак, който се развива от определени тъкани, като мазнини, мускули, нерви, фиброзни тъкани, кръвоносни съдове или дълбоки кожни тъкани
• Ранен рак на гърдата
• Мозъчни тумори
• Левкемия - рак на кръвотворните клетки
• Надбъбречен кортикален карцином - рак на надбъбречната кора, който е външният слой на надбъбречните жлези (надбъбречните жлези лежат върху бъбреците и играят важна роля в различни хормонални функции)

В проучване от 1997 г. на Kleihues, най-често идентифицираният сарком при LFS е остеосарком, съответстващ на 12,6% от случаите, последван от мозъчни тумори (12%) и саркоми на меките тъкани (11,6%). От саркомите на меките тъкани най-често се идентифицират рабдомиосаркомите. Други, по-редки саркоми, за които се съобщава, включват фибросаркоми (които вече не се считат за истински обект), атипични фиброксантоми, лейомиосаркоми, орбитални липосаркоми, саркоми на вретеновите клетки и недиференцирани плеоморфни саркоми. Хематологични новообразувания или рак на кръвта (като остра лимфобластна левкемия и лимфом на Ходжкин) и адренокортикални карциноми се срещат с честота съответно от 4,2% и 3,6%.

Тъй като са идентифицирани повече семейства с генетични мутации, типични за LFS, много повече ракови заболявания са замесени.

Спектърът на рака LFS се разшири, за да включи меланом, белодроб, стомашно-чревен тракт, щитовидна жлеза, яйчници и други видове рак.

Въз основа на традиционните оценки, рискът от развитие на сарком на меките тъкани и рак на мозъка изглежда най-голям в детска възраст, докато рискът от остеосарком може да бъде най-висок по време на юношеството, а рискът от рак на гърдата при жените се увеличава значително около 20-годишна възраст и продължава в по-голяма възраст зряла възраст. Тези статистики обаче подлежат на промяна, тъй като практиките за тестване на гени за предразположение към рак се развиват.

Как се определя синдромът на Li-Fraumeni?

Има различни критерии и дефиниции за този синдром. Някои са по-приобщаващи от други. Класическият LFS е най-ограничителната дефиниция, тъй като изисква диагноза на саркома преди 45-годишна възраст, докато следващите дефиниции, като критериите на Chompret, се опитват да сложат напред в развиващите се научни знания за туморните видове и възрастта при диагностициране.

Класически критерии за LFS:

• Имате диагноза сарком (рак тип, който включва клетки от мускулен / скелетен / ставен / мастен произход) преди 45-годишна възраст и
• Да имате роднина от първа степен (родител, брат или сестра) с рак, диагностициран преди 45-годишна възраст и
• Да имате друг роднина от първа или втора степен (включва лели, чичовци и други) с рак, диагностициран преди 45-годишна възраст или сарком, диагностициран на всяка възраст.

Критерии, подобни на Li-Fraumeni (LFL):

• Критериите за LFL дават по-широка мрежа за включване на други видове рак и включват някои роднини, диагностицирани след 45-годишна възраст, и се използват две различни дефиниции:
• Дефиниция на Бреза: Имате диагноза рак на деца или сарком, мозъчен тумор или адренокортикален карцином, диагностициран преди 45-годишна възраст и имате роднина първа или втора степен с типичен рак на Li-Fraumeni (сарком, рак на гърдата, мозъчен тумор, адренокортикален карцином или левкемия) на всяка възраст и имат роднина от първа или втора степен с всеки рак преди 60-годишна възраст.
• Определение за змиорки: Имате двама роднини от първа или втора степен със свързани с Li-Fraumeni злокачествени заболявания (сарком, рак на гърдата, мозъчен тумор, левкемия, адренокортикален тумор, меланом, рак на простатата, рак на панкреаса) на всяка възраст.

Критерии на Chompret:

• Имате тумор, принадлежащ към туморния спектър Li-Fraumeni (сарком на меките тъкани, остеосарком, рак на гърдата в пременопауза, мозъчен тумор, адренокортикален карцином, левкемия или бронхоалвеоларен рак на белия дроб) преди 46-годишна възраст и имате поне един първи или втори -степенен роднина с Li-Fraumeni тумор (с изключение на рак на гърдата, ако имате рак на гърдата) преди 56-годишна възраст или с множество тумори или
• Имате множество тумори (с изключение на множество тумори на гърдата), два от които принадлежат към туморния спектър Li-Fraumeni и първият от които е възникнал преди 46-годишна възраст или
• Имате диагноза адренокортикален карцином или тумор на хороидеен сплит, независимо от фамилната анамнеза.

Според прегледа на LFS от Schneider и колеги, най-малко 70% от лицата, диагностицирани клинично (т.е. използвайки дефиниции като тези по-горе) имат идентифицируема вредна мутация на зародишна линия вTP53ген-тумор-супресор.

Управление на ракови заболявания

Ако човек с LFS развие рак, се препоръчва рутинно лечение на рак, с изключение на рак на гърдата, при който се препоръчва мастектомия, а не лумпектомия, за да се намалят рисковете от втори рак на гърдата и да се избегне лъчева терапия.

На тези с LFS се препоръчва да избягват лъчетерапия, когато е възможно, за да се ограничи рискът от вторични лъчево-индуцирани злокачествени заболявания. Въпреки това, когато лъчението се счита за медицинско необходимо за подобряване на шанса за оцеляване от дадено злокачествено заболяване, то може да се използва по преценка на лекуващия лекар и пациента.

Скрининг и наблюдение

Все по-често се призовава експертите да постигнат консенсус относно начина, по който семействата с FLS трябва да бъдат изследвани и обгрижвани. За съжаление, докато науката се развива бързо, все още няма такъв консенсус във всички области.

Честотата на вреднитеTP53 мутациите в общата популация не са известни, а истинската честота на FLS е неизвестна. Оценките варират между 1 на 5 000 и 1 на 20 000. Тъй като повече семейства се подлагатTP53тестването, истинското разпространение на LFS може да стане по-ясно.

Преодоляване на риска от рак на гърдата

В Съединените щати насоките на Националната всеобхватна ракова мрежа (NCCN) препоръчват годишен ЯМР на гърдата за тези с FLS на възраст между 20–29 години и годишен ЯМР и мамография от 30 до 75 години. В Австралия националните насоки препоръчват да се предлага двустранна мастектомия; в противен случай се препоръчва ежегодно ЯМР на гърдата от 20 до 50 години. Schon и колеги препоръчват да се обмисли възможността за намаляване на риска двустранна мастектомия или скрининг на гърдата при жени без рак с мутация вTP53 ген.

Препоръки на NCCN

Въз основа на констатацията, че рискът от рак на гърдата се увеличава значително след второто десетилетие, препоръките включват, че двустранната мастектомия трябва да се разглежда от 20-годишна възраст. Годишният риск от рак на гърдата достига своя връх на възраст около 40-45 години и след това намалява, така че по-малко вероятно да е от полза за жени над 60 години.

• Информираност за гърдите, започвайки от 18-годишна възраст, с периодичен, последователен самоизследване на гърдите.
• Клиничен преглед на гърдата, на всеки 6–12 месеца, започвайки от 20-годишна възраст
• Възраст 20–29 години, ежегоден MRI скрининг на гърдата с контраст
• Възраст 30–75 години, ежегоден MRI скрининг на гърдата с контраст и мамография с оглед на томосинтезата
• Възраст> 75 години, управлението трябва да се разглежда индивидуално.
• За жени с aTP53мутация, които се лекуват за рак на гърдата и които не са имали двустранна мастектомия, скринингът с годишен ЯМР на гърдата и мамография трябва да продължи, както е описано по-горе.
• Когато се обсъжда възможността за намаляване на риска от мастектомия, трябва да има съвет относно степента на защита, степента на специфичен за възрастта риск от рак, възможностите за възстановяване и конкуриращите се рискове от други видове рак. В такива дискусии трябва да бъдат включени психосоциални, социални и аспекти на качеството на живот при претърпяване на намаляваща риска мастектомия.

Справяне с други рискове от рак

Препоръки на NCCN

• Изчерпателен физически преглед, включващ неврологичен преглед с висок индекс на подозрение за редки ракови заболявания и втори злокачествени заболявания при преживели рак на всеки 6–12 месеца.
• Колоноскопия и горна ендоскопия на всеки 2–5 години, започвайки на възраст 25 години или 5 години преди най-ранния известен рак на дебелото черво в семейството (което от двете настъпи първо).
• Годишен дерматологичен преглед, започващ на 18 години.
• Годишен ЯМР на цялото тяло
• Годишен ЯМР на мозъка може да се извърши като част от ЯМР на цялото тяло или като отделен изпит.

Други форми на скрининг и наблюдение

Имаше пилотно проучване на позитронно-емисионна томография (FDG-PET) / CT сканиране при възрастни с LFS, които откриха тумори при трима от 15 индивида. Тези PET-CT сканирания, макар и чудесни за откриване на определени тумори, също увеличават облъчването всеки път, когато се правят, така че този метод на сканиране е спрян и е преминал към ЯМР на цялото тяло за възрастни сTP53вредни варианти.

Няколко изследователски групи започнаха да използват интензивна скринингова програма, която включва бърз ЯМР на цялото тяло, ЯМР на мозъка, ултразвуково изследване на корема и лабораторни тестове на надбъбречната кортикална функция. Този вид програма за наблюдение може да подобри оцеляването на хората с LFS чрез откриване на тумори, преди да има някакви симптоми, но са необходими повече проучвания, за да се покаже, че този вид режим работи при възрастни и деца с LFS.

Хората с LFS са попитани за отношението им към наблюдението на рака и повечето изглежда вярват в стойността на наблюдението за откриване на тумори на ранен етап. Те също така съобщиха за чувство за контрол и сигурност, свързано с участието в редовна програма за наблюдение.

Тестване на деца за мутации на TP53

Възможно е да се тестват деца и юноши за отличителните мутации на LFS, но бяха повдигнати въпроси относно потенциалните рискове, ползи и ограничения при това, включително липсата на доказани стратегии за наблюдение или превенция и опасения относно стигматизацията и дискриминацията.

Препоръчва се да се тестват лица на възраст под 18 годиниTP53 патогенните варианти да се правят в рамките на програма, която предоставя информация и консултации както преди теста, така и след теста.