PIK3CA мутации при метастатичен рак на гърдата

Геновите мутации на PIK3CA са генетични промени, открити при някои видове рак на гърдата (както и при други видове рак), които изглежда стимулират растежа на туморите. PIK3 (фосфоинозитид 3-киназа), протеинът, произведен от този ген, е част от сигналния път, който е бил проучен задълбочено с надеждата да спре растежа на метастатичния рак на гърдата. Геновите мутации на PIK3CA са често срещани при рак на гърдата, срещат се при около 30% до 40% от туморите и най-често се срещат при позитивен за естроген рецептор рак на гърдата.

Мутацията изглежда важна за развитието на рак, прогресия и резистентност към някои лечения, включително HER2 насочени терапии и химиотерапия при хора с HER2 позитивен рак на гърдата. Въпреки че в миналото се смяташе, че мутацията е свързана с по-лоша прогноза, тя може да показва по-добра прогноза при положителни за хормонални рецептори рак на гърдата, поне през първите десет години след поставяне на диагнозата.

През 2019 г. лекарството Piqray (алпелизиб) е одобрено за жени в постменопауза и мъже с метастатичен рак на гърдата, позитивен за хормонални рецептори, който е положителен за мутация на PIK3CA. Когато се използва в тази обстановка, комбинацията от Piqray и Faslodex (фулвестрант) почти удвоява преживяемостта без прогресия при хора, които са напреднали при хормонална терапия.

PIK3 мутации

Разбирането на генетичните промени (геномни промени) в раковите клетки не само помага на изследователите да разберат по-добре как ракът може да расте и се разпространява, но може да осигури цели за лекарства, които могат да контролират растежа на туморите.

Раковите клетки възникват, когато поредица от мутации или други генетични промени в нормална клетка водят до клетка, която расте непроверено. Не всички мутации са важни при рака.

Мутациите на PIK3 се считат за "мутации на водача", тъй като протеините, произведени от генетичната промянакарамрастежа на клетката.

Генетичните промени в раковите клетки също могат да помогнат на клетката да избегне смъртта (апоптоза), да промени нейния метаболизъм и да подобри способността й да се освободи и да пътува до други части на тялото (метастазира).

За тези, които са запознати с някои от сигналните пътища, участващи в растежа на рака, PIK3CA е в пътя P13K / AKT / mTOR, път, който участва в редица различни процеси в клетъчния растеж.

Условия и рак, свързани с мутации на PIK3CA

С генетичните тестове, които вече са на разположение за търсене напредразположениедо рак, говорейки за генни мутации, които движатрастежна рак може да бъде много объркващо. Това е по-лесно да се разбере, като се разбият тези мутации на две категории:

• Зародишни мутации (наследствени) мутации: Зародишните мутации са генетични промени, които са налице от момента на зачеването (наследствени) и се намират във всяка клетка в тялото. Тези мутации могат да повишат риска от рак, но обикновено не са насочени към лечението на рак. BRCA мутациите са пример за мутации на зародишна линия. Повечето мутации на зародишната линия (като тези в гените BRCA) се появяват в туморни супресорни гени, гени, които кодират протеини, които функционират за възстановяване на повредена ДНК (например от токсини от околната среда) или елиминират клетки, които не могат да бъдат възстановени, за да могат т се развиват в ракови клетки.
• Соматични (придобити) мутации: Мутации като PIK3CA мутации се считат за соматични мутации и се придобиват в процеса на превръщането на клетката в ракова клетка. Те се намират само в тъканта или органа, засегнати от рак, а не в други клетки на тялото. Те не се считат за наследствени и не могат да бъдат предадени от майка или баща на дете. Когато са налични лекарства (целенасочени терапии), които са насочени към тези мутации, мутациите се наричат ​​„целеви“ (лечими) мутации или генетични промени.

Освен че играят роля при много видове рак на гърдата, мутациите на PIK3CA са забелязани и при дузина други видове рак, особено рак на матката, рак на пикочния мехур, рак на дебелото черво и рак на главата и шията.

Когато соматичните PIK3CA мутации се появят в ранното развитие (ембрионално развитие), те могат да доведат до редица редки нарушения, характеризиращи се с прекомерно разрастване на тъканите. Времето на мутацията влияе върху вида на разстройството на свръхрастежа; нарушения, които могат да бъдат леки или тежки и варират от уголемен пръст, до уголемен крак, до масивно уголемяване на големи кръвоносни съдове.

Изненадващо, честотата на рака при хората с тези нарушения на свръхрастежа не се увеличава. PIK3CA мутации са забелязани и при някои доброкачествени кожни заболявания като себорейна кератоза.

История

Ензимът, кодиран от гена PIK3CA, фосфоинозитид 3-киназа (P13K) е открит за първи път като преобразувател на сигнала в клетъчния растеж през 1988 г. и за първи път е открит при твърди ракови заболявания през 2004 г. Оттогава хиперактивацията на сигнала P13K / AKT е била отбелязва се като често срещана генетична промяна при редица видове рак.

Докато са проучени редица различни лекарства, които са насочени към P13K за лечение на метастатичен рак на гърдата, едва наскоро е установено, че лекарството, насочено към специфична субединица на този ензим (алфа субединицата), е ефективно при някои хора с метастатичен рак на гърдата, но с разумна токсичност.

Лекарството Piqray (alpelisib) е одобрено през май 2019 г. за жени в постменопауза и мъже с метастатичен рак на гърдата, който е напреднал при ендокринна терапия.

Роля на мутациите на PIK3CA при рак на гърдата

При обсъждането на мутациите на PIK3CA при рак на гърдата е важно да се отбележи, че тази мутация може да съществува едновременно с други генетични промени (като HER2).

Няколко от начините, по които се смята, че мутациите на PIK3CA играят роля при рака на гърдата, включват:

• Развитие на рак на гърдата: Мутациите на PIK3CA изглежда играят важна роля в онкогенезата или на първо място в процеса на развитие на рак. Това се подкрепя от факта, че изглежда има висока честота на PIK3CA мутации в стадий 0 рак на гърдата или DCIS (дуктален карцином in situ).
• Избягване на клетъчна смърт: Смята се, че мутациите на PIK3CA са свързани със способността на клетките на рака на гърдата да избягват програмираната клетъчна смърт (апоптоза).
• Способност за разпространение: PIK3CA мутации (произведените протеини) могат да подобрят способността на раковите клетки да се освободят и да мигрират в други региони (метастази).
• Резистентност към лечение: Мутациите на PIK3CA могат да бъдат свързани с резистентност към хормонално лечение на рак на гърдата (ендокринна резистентност), резистентност към целенасочени терапии (по-специално HER2 насочени терапии) и резистентност към някои лекарства за химиотерапия.

Разпространение и горещи точки

Разпространението на мутациите на PIK3CA в рака на гърдата като цяло е оценено в няколко проучвания. В проучване от 2018 г. мутацията е открита при 34,1% до 41,1% от тъканните биопсии и 27,5 до 43,3% от течните биопсии. Шансът, че отделен тумор на гърдата ще носи мутация PIK3CA, обаче варира в зависимост от рецепторния статус на ракът.

Приблизително 80% от мутациите се появяват в три "горещи точки" на гена: H1047R, E545K и E542K.

Характеристики на ранен стадий на рак на гърдата

Има някои характеристики, свързани с мутациите на PIK3CA в ранен стадий на рак на гърдата, според преглед от 2018 г., публикуван вСписание за клинична онкология.

• Рецепторен статус: PIK3CA мутации се наблюдават по-често при тумори, които са положителни за естрогенните рецептори (ER +) и по-рядко при тумори, които са били HER2 положителни (HER +). В това проучване са открити мутации на PIK3CA в 37% от ER + / HER2- тумори, 22% от HER2 + тумори и 18% от ER- / HER2- тумори.
• Възраст при поставяне на диагнозата: Възрастта на хората с тумори, съдържащи мутация на PIK3CA, е малко по-стара (61 години срещу 58,4 години).
• Степен на тумор: Туморите на гърдата, съдържащи мутация PIK3CA, са по-малко агресивни (имат по-ниска степен на тумор) от тези без мутация.
• Размер на тумора: Туморите с PIK3CA мутации са склонни да се диагностицират с по-малък размер от тези без мутация.
• Прогноза: Докато при хората с рак на гърдата, приютяващи мутации на PIK3CA, е установено, че имат по-добри нива на преживяемост без болести в ранните години на проследяване, особено през първите пет години след поставяне на диагнозата, това не е вярно за общата преживяемост. С други думи, мутациите на PIK3CA изглежда са свързани с по-добра прогноза рано в началото след поставяне на диагнозата (особено в киназния домейн H1047R), но не изглежда, че поне при наличните данни, имат значителен ефект върху дългосрочната прогноза с рак на гърдата. Това може да е свързано с времето на рецидив и може да се промени сега, когато се предлагат лекарства за лечение на хора с метастатичен рак на гърдата, положителен за мутация на PIK3CA.
• Време на рецидив (ранен срещу късен): PIK3CA мутациите са по-чести при хора с позитивен за естроген рецептор рак на гърдата и сега е известно, че късната рецидив на рака на гърдата (понякога дори след няколко десетилетия) е по-честа в тази ситуация. Последните данни сочат, че хормонално положителните ракови заболявания на гърдата всъщност са по-склонни да се повторят (да се върнат) пет до десет години след диагнозата, отколкото през първите пет години. При хора, които имат тумори на гърдата, съдържащи мутации на PIK3CA, преживяемостта без рецидиви е по-добра, отколкото при тези без мутация в периода от диагнозата до пет години след поставяне на диагнозата и малко по-добра в периода от пет години до десет години след диагнозата, но прогнозата след десет години не се влияе.

Ефект на мутациите на PIK3CA върху лечението на рак на гърдата

PIK3CA мутациите са свързани както с по-добър, така и с по-лош отговор на лечение на рак на гърдата в зависимост от рецепторния статус и вида на използваното лечение.

HER2 Положителни ракове на гърдата

Проучване от 2014 г. установи, че HER2 положителните ракови заболявания на гърдата с мутация PIK3CA (21,4% от раковите заболявания в проучването) са по-малко склонни да постигнат пълен патологичен отговор, когато се лекуват с комбинация от неоадювантна химиотерапия (химиотерапия, приложена преди операция) плюс HER2 насочени терапии Химиотерапията представлява комбинация от таксан като Таксол (паклитаксел) и антрациклин като Адриамицин (доксорубицин).

Това е вярно дори при хора, лекувани с две лекарства за насочена терапия с HER2, както Herceptin (трастузумаб), така и Tykerb (лапатиниб). Въпреки това, преживяемостта без болести и цялостната преживяемост са сходни както при тези с, така и без мутацията.

Няколко последващи проучвания са открили подобни резултати, особено при хора, които са имали както HER2 положителни, така и положителни естрогенни рецептори.

Метастатичен естрогенен рецептор - положителен рак на гърдата

Проучване от 2019 г. установи, че хората с метастатичен ER + рак на гърдата, които са имали тумори с мутация PIK3CA в домейна H1047R, са по-чувствителни (реагират по-добре) към лекарството Afinitor (еверолимус). Afinitor е лекарство, което се класифицира като mTOR инхибитор .

Вече е налично лечение, насочено специално към мутацията.

Тестване

Тестването за мутация на PIK3CA може да се направи или върху проба от тъкан (от биопсия), или върху кръвна проба (течна биопсия). Течната биопсия е по-малко инвазивна, но ако тестът е отрицателен, тогава се препоръчва тъканна биопсия за търсене на мутацията.

Заедно с одобрението на Piqray за хора с метастатичен рак на гърдата (MBC) с мутации на PIK3CA, беше одобрен придружаващ диагностичен тест Therascreen. В допълнение към определянето на това кой може да отговори на Piqray, тестването може да помогне да се предскаже прогноза с ранен стадий на рак на гърдата и да се предскаже отговор на други лечения.

Piqray (Alpelisib) за MBC с PIK3CA мутации

Доскоро лекарствата бяха оценявани за лечение на метастатичен рак на гърдата, насочен към P13K. За съжаление токсичността на тези терапии (насочена към всички субединици на ензима) ограничава ползата.

Лекарството Piqray (alpelisib) е първият P13K инхибитор, одобрен за рак на гърдата през 2019 г. За разлика от предишните лекарства, Piqray е насочен само към α субединицата (специфичен инхибитор на P13Kα субединица), единствената субединица, която обикновено се активира.

В клинично изпитване фаза 3 от 2019 г. (SOLAR-1), публикувано в New England Journal of Medicine, комбинацията от Piqray и Faslodex (fulvestrant) почти удвоява степента на преживяемост без прогресия при хора с метастатичен рак на гърдата, положителен за мутации на PIK3CA от 5.7 месеци до 11,0 месеца.

Понастоящем Piqray е одобрен за жени в постменопауза и мъже с позитивен за естроген рецептор метастатичен рак на гърдата, които са напреднали при ендокринна (хормонална) терапия като тамоксифен или инхибитор на ароматазата. Най-честите нежелани реакции включват висока кръвна захар (хипергликемия), обрив и диария.

Дума от Verywell

Определянето на мутациите в тумора на гърдата, които стимулират растежа, може да помогне да се предскаже поведението на тези видове рак, потенциалният отговор на лечението и дали хората отговарят на изискванията за лекарство, за което е установено, че подобрява преживяемостта без прогресия при метастатичен рак на гърдата. Докато са постигнати много напредъци в лечението на ранен стадий на рак на гърдата, метастатичният рак на гърдата остава предизвикателен за лечение, със средна степен на преживяемост от само три години. Виждането на напредък в лечението на рак на напреднал стадий, като това е обнадеждаващо и необходимо, за да се подобри степента на оцеляване.