Какво е ретровирус?

Вирусът на човешкия имунодефицит (ХИВ) е ретровирус, чиито гени са кодирани с рибонуклеинова киселина (РНК) вместо дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК).

Ретровирусът се различава от традиционния вирус по начина, по който заразява, репликира и причинява заболяване.

ХИВ е един от само двата човешки ретровируса от своя клас, другият от които е човешки Т-лимфотропен вирус (HTLV).

Тана Прасонгсин / Гети изображения

Какво е ретровирус?

ХИВ и HTLV са класифицирани като РНК вируси от фамилията от група IVRetroviridae.Те работят, като вкарват генетичния си материал в клетка, след което променят нейната генетична структура и функция, за да се възпроизведат.

Освен това ХИВ се класифицира като лентивирус, вид ретровирус, който се свързва със специфичен протеин, наречен CD4.

Retroviridaeвируси могатзаразяват бозайници (включително хора) и птици и са известни с това, че причиняват имунодефицитни разстройства, както и тумори.

Тяхната определяща характеристика е ензим, наречен обратна транскриптаза, който транскрибира РНК в ДНК.

При повечето обстоятелства клетките превръщат ДНК в РНК, така че тя може да се превърне в различни протеини. Но при ретровирусите този процес се случва обратно (оттук и „ретро“ частта), където вирусната РНК се превръща в ДНК.

Как ХИВ заразява

ХИВ се различава от HTLV по това, че последният е делтаретровирус. Докато и двете се характеризират с обратна транскрипция, лентивирусите се репликират агресивно, докато делтаретровирусите имат минимална активна репликация след установяване на инфекция.

За да може ХИВ да зарази други клетки в тялото, той преминава през седемстепенен жизнен цикъл (или репликация), в резултат на което се превръща клетката гостоприемник във фабрика, генерираща ХИВ. Ето какво се случва:

1. Обвързване: След намиране и атака на CD4 клетка, HIV се прикрепя към молекули на повърхността на CD4 клетката.
2. Сливане: След като клетките са свързани помежду си, HIV вирусната обвивка се слива с CD4 клетъчната мембрана, което позволява на HIV да влезе в CD4 клетката.
3. Обратна транскрипция: След като го направи в CD4 клетка, ХИВ се освобождава и след това използва ензим за обратна транскриптаза, за да преобразува своята РНК в ДНК.
4. Интеграция: Обратната транскрипция дава на ХИВ шанса да влезе в ядрото на CD4 клетката, където, след като влезе, освобождава друг ензим, наречен интеграза, който използва, за да вкара своята вирусна ДНК в ДНК на клетката гостоприемник.
5. Репликация: Сега, когато ХИВ е интегриран в ДНК на гостоприемната CD4 клетка, той започва да използва машините, които са вече в CD4 клетката, за да създаде дълги вериги протеини, които са градивните елементи за повече ХИВ.
6. Сглобяване: Сега новите HIV РНК и HIV протеини, произведени от гостоприемната CD4 клетка, се преместват на повърхността на клетката и образуват незрял (неинфекциозен) HIV.
7. Пъпка: Този незрял ХИВ - който не е в състояние да зарази друга CD4 клетка - след това си пробива път от CD4 клетката гостоприемник. Там той освобождава друг ХИВ ензим, наречен протеаза, който разкъсва дългите протеинови вериги в незрелия вирус. По този начин той създава зрелия - и вече заразен - вирус, който сега е готов да зарази други CD4 клетки.

Цели за терапия

Разбирайки механизмите на репликация, описани по-горе, учените са в състояние да насочват и блокират определени етапи от жизнения цикъл на ХИВ.

Чрез нарушаване на способността му да се репликира, популацията на вируса може да бъде потисната до неоткриваеми нива, което е целта на антиретровирусните лекарства за ХИВ.

Понастоящем има девет различни класа антиретровирусни лекарства, използвани за лечение на ХИВ, групирани по етапа на жизнения цикъл, който те блокират:

Инхибитор на влизане / закрепване

Какво правят: Свързват се с протеин на външната повърхност на ХИВ, предотвратявайки навлизането на ХИВ в CD4 клетките.

Лекарство (а) в този клас: Фостемсавир

Инхибитор след прикачване

Какво правят: Блокират CD4 рецепторите на повърхността на определени имунни клетки, от които ХИВ се нуждае, за да влезе в клетките.

Лекарство (а) в този клас: Ibalizumab-uiyk

Инхибитор на синтез

Какво правят: Блокират ХИВ да попадне в CD4 клетките на имунната система.

Лекарство (а) в този клас: Enfuvirtide

Антагонисти на CCR5

Какво правят: Блокират CCR5 корецептори на повърхността на определени имунни клетки, от които ХИВ се нуждае, за да влезе в клетките.

Наркотик (и) в този клас: Maraviroc

Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI)

Какво правят: Блокират обратната транскриптаза, ензим ХИВ трябва да направи копия от себе си.

Лекарство (а) в този клас: абакавир, емтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил фумарат, зидовудин

Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs)

Какво правят: Свързват се и по-късно променят обратната транскриптаза, ензимът ХИВ трябва да направи копия от себе си.

Лекарство (а) в този клас: Доравирин, ефавиренц, етравирин, невирапин, рилпивирин

Протеазни инхибитори (PIs)

Какво правят: Блокират ХИВ протеазата, ензим ХИВ трябва да направи копия от себе си.

Лекарство (а) в този клас: атазанавир, дарунавир, фозампренавир, ритонавир, саквинавир, типранавир

Инхибитор на трансфера на интегразна верига (INSTI)

Какво правят: Блокират ХИВ интегразата, ензим ХИВ трябва да направи свои копия.

Лекарство (а) в този клас: Каботегравир, долутегравир, ралтегравир

Усилватели на фармакокинетиката ("ускорители")

Какво правят: Използват се при лечение на ХИВ за повишаване на ефективността на ХИВ лекарство, включено в режим на ХИВ.

Лекарство (а) в този клас: Cobicistat

Защо няма едно антиретровирусно лекарство, което да може всичко?

Поради високата генетична вариабилност на ХИВ е необходима комбинирана антиретровирусна терапия, за да се блокират различни етапи от жизнения цикъл и да се осигури трайно потискане. Към днешна дата нито едно антиретровирусно лекарство не е в състояние да направи това.

Предизвикателства и цели

Лентивирусите се репликират агресивно - с удвояване на времето от 0,65 дни по време на остра инфекция, но този процес на репликация е склонен към грешки. Това води до висока степен на мутация, по време на която множество варианти на ХИВ могат да се развият у човек в рамките на един ден.

Много от тези варианти са нежизнеспособни и не могат да оцелеят. Други са жизнеспособни и създават предизвикателства пред лечението и разработването на ваксини.

Резистентност към лекарства

Едно значително предизвикателство за ефективното лечение на ХИВ е способността на вируса да мутира и да се възпроизвежда, докато човек приема антиретровирусни лекарства.

Това се нарича ХИВ резистентност към лекарства (HIVDR) и може да компрометира ефективността на настоящите терапевтични възможности и целта за намаляване на честотата, смъртността и заболеваемостта от ХИВ.

ХИВ от див тип

Резистентността към лекарства за ХИВ може да се развие в резултат на нещо, известно като ХИВ от "див тип", което е преобладаващият вариант в нелекувания вирусен басейн, благодарение на факта, че може да оцелее, когато други варианти не могат.

Вирусната популация може да започне да се измества едва след като човек започне да приема антиретровирусни лекарства.

Тъй като нелекуваният ХИВ се репликира толкова бързо и често включва мутации, възможно е да се образува мутация, която е в състояние да зарази клетките гостоприемници и да оцелее - дори ако човекът приема антиретровирусни лекарства.

Възможно е също така устойчивата на лекарства мутация да стане доминиращ вариант и да се размножава. Освен това, резистентността може да се развие в резултат на лошо придържане към лечението, което води до множествена лекарствена резистентност и неуспех на лечението.

Понякога, когато хората са новозаразени с ХИВ, те наследяват устойчив щам на вируса от човека, който ги е заразил - нещо, наречено предадена резистентност. Дори е възможно някой новоинфектиран да наследи дълбока резистентност към различни лекарства срещу няколко класа лекарства за ХИВ.

По-новите лечения за ХИВ предлагат повече защита срещу мутации

Когато някои по-стари лекарства за ХИВ като Viramune (невирапин) и Sustiva (ефавиренц) могат да развият ХИВ резистентност само с една мутация, по-новите лекарства изискват многобройни мутации, преди да настъпи провал.

Разработване на ваксини

Една от най-значимите пречки пред създаването на широко ефективна ваксина срещу ХИВ е генетичното разнообразие и вариабилност на самия вирус. Вместо да могат да се фокусират върху един щам на ХИВ, изследователите трябва да отчетат факта, че той се възпроизвежда толкова бързо.

Цикъл на репликация на ХИВ

Цикълът на репликация на ХИВ отнема малко повече от 24 часа.

И докато процесът на репликация е бърз, той не е най-точен - всеки път се произвеждат много мутирали копия, които след това се комбинират, за да образуват нови щамове, тъй като вирусът се предава между различни хора.

Например в ХИВ-1 (единичен щам на ХИВ) има 13 отделни подтипа и подтипа, които са географски свързани, с 15% до 20% вариация в рамките на подтиповете и вариация до 35% между подтиповете.

Това не само е предизвикателство при създаването на ваксина, но и защото някои от мутиралите щамове са устойчиви на ART, което означава, че някои хора имат по-агресивни мутации на вируса.

Друго предизвикателство при разработването на ваксина е нещо, наречено латентни резервоари, които се установяват по време на най-ранния етап от ХИВ инфекцията и могат ефективно да „скрият“ вируса от имунното откриване, както и ефектите от АРТ.

Това означава, че ако лечението някога бъде спряно, латентно заразена клетка може да бъде реактивирана, което кара клетката да започне да произвежда ХИВ отново.

Докато АРТ може да потисне нивата на ХИВ, то не може да елиминира латентни ХИВ резервоари - което означава, че АРТ не може да излекува ХИВ инфекцията.

Предизвикателства пред латентните резервоари за ХИВ

Докато учените не успеят да „изчистят“ скритите резервоари за ХИВ, е малко вероятно някоя ваксина или терапевтичен подход да унищожи напълно вируса.

Съществува и предизвикателството на имунното изтощение, което идва с дългосрочна ХИВ инфекция. Това е постепенната загуба на способността на имунната система да разпознава вируса и да стартира подходящ отговор.

Всеки тип ваксина срещу ХИВ, лечение на СПИН или друго лечение трябва да бъде създадено, като се вземе предвид имунното изтощение, като се намерят начини за справяне и компенсиране на намаляващите способности на имунната система на човек с течение на времето.

Напредък в изследванията на ваксините срещу ХИВ

Въпреки това има известен напредък в изследванията на ваксините, включително експериментална стратегия, наречена „ритай и убий“. Надяваме се, че комбинацията от средство за обръщане на латентността с ваксина (или други стерилизиращи агенти) може да успее с лечебна, експериментална стратегия, известна като „ритник и убийство“ (известен още като „удар и убийство“).

По същество това е процес от две стъпки:

1. Първо, лекарствата, наречени агенти за обръщане на латентността, се използват за реактивиране на скрит ХИВ, скриващ се в имунните клетки (частта „ритник“ или „шок“).
2. След това, след като имунните клетки се активират отново, имунната система на тялото - или лекарства против ХИВ - може да насочи и убие реактивираните клетки.

За съжаление, агентите за обръщане на латентността сами по себе си не са в състояние да намалят размера на вирусните резервоари.

Освен това, някои от най-обещаващите до момента модели на ваксини включват широко неутрализиращи антитела (bNAbs) - рядък тип антитела, които са в състояние да се насочат към повечето варианти на ХИВ.

BNAbs са открити за първи път в няколко ХИЛ елитни контролера - хора, които изглежда имат способността да потискат вирусната репликация без АРТ и не показват данни за прогресия на заболяването. Някои от тези специализирани антитела, като VRC01, са в състояние да неутрализират повече от 95% от вариантите на ХИВ.

В момента изследователите на ваксини се опитват да стимулират производството на bNAbs.

Проучване от 2019 г., включващо маймуни, показва обещание. След като получиха един изстрел от ХИВ ваксина, шест от 12-те маймуни в проучването развиха антитела, които значително забавиха инфекцията и - в два случая - дори я предотвратиха.

Този подход все още е в ранните етапи на опитите при хора, въпреки че през март 2020 г. беше обявено, че за първи път учените са успели да създадат ваксина, която индуцира човешките клетки да генерират bNAbs.

Това е забележително развитие след години на минали проучвания, които до този момент са били омразявани от липсата на силен или специфичен отговор на bNAb.

ХИВ вектори в генната терапия

Сега инактивираният ХИВ се изследва като потенциална система за доставка за лечение на други заболявания - включително:

• Левкемия
• Тежък комбиниран имунодефицит (SCID)
• Метахроматична левкодистрофия

Превръщайки ХИВ в неинфекциозен „вектор“, учените вярват, че могат да използват вируса, за да доставят генетично кодиране на клетките, които ХИВ преференциално заразява.

Дума от Verywell

По-добре разбирайки начина, по който действат ретровирусите, учените са успели да разработят нови лекарства.

Но въпреки че сега съществуват възможности за лечение, които преди това не са съществували, най-добрият шанс на човек да живее дълъг, здравословен живот с ХИВ се свежда до диагностициране възможно най-рано чрез редовно тестване.

Ранната диагноза означава по-ранен достъп до лечение - да не говорим за намаляване на свързаните с ХИВ заболявания и увеличаване на продължителността на живота.