Арсеновият триоксид - известен също като ATO или трисенокс - е противораково лечение на подтип на остра миелоидна левкемия, известна като остра промиелоцитна левкемия или APL. Този подтип на левкемия се нарича още „M3 подтип“ на остра миелоидна левкемия.
Резултатите с използване на ATO при лечението на новодиагностицирани пациенти с APL с нисък до среден риск са много благоприятни. Тези успехи също стимулираха научни изследвания, изследващи потенциалната употреба на ATO при много видове рак, различни от APL, включително нелевкемични злокачествени заболявания като метастатичен рак на дебелото черво и мозъчен тумор, мултиформен глиобластом.
ATO често се комбинира с изцяло транс-ретиноева киселина (ATRA), ретиноиден агент, използван за лечение на остра промиелоцитна левкемия. Ретиноидните съединения могат да свързват рецепторите върху клетките, за да имат важни действия върху клетъчния жизнен цикъл. Доказано е, че комбинацията от ATRA плюс ATO превъзхожда ATRA плюс химиотерапия при лечението на пациенти със стандартен риск с новодиагностицирана остра промиелоцитна левкемия (APL).
Ариел Скели / Гети изображения
Как работи АТО?
Механизмът на действие на АТО не е напълно разбран.
В лабораторни изследвания на човешки промиелоцитни левкемични клетки ATO причинява промени във външния вид на клетките, както и счупвания в ДНК - и двете са показателни за процес, известен като апоптоза, или програмирана клетъчна смърт.
ATO също причинява увреждане на слетия протеин, направен от тези промиелоцитни клетки, наречен Pro-миелоцитна левкемия / рецептор на ретиноева киселина-алфа (PML / RAR алфа). Слитите протеини са протеини, създадени чрез свързването на два или повече гена, които първоначално са кодирани за отделни протеини.
ATO за APL
ATO е одобрен за използване при лечението на някои случаи на остра промиелоцитна левкемия или APL, както следва:
- Ново диагностициран APL с нисък до среден риск, при което ATO се използва в комбинация с изцяло транс-ретиноева киселина или ATRA.
- Рецидивиращ / рефрактерен APL, при хора, чиито предишни лечения включват ретиноид и химиотерапия, при наличието на определени генетични промени в раковите клетки - транслокацията t (15; 17) и / или наличието на про-миелоцитна левкемия / ретиноева киселина -рецептор-алфа (PML / RAR-алфа) ген.
Броят на белите кръвни клетки (WBC) на човек при представяне или по време на първоначалната оценка и диагностика на APL често се използва за създаване на тези рискови групи за APL, като се използват следните категории:
- APL с нисък или среден риск = Първоначален брой на левкоцитите ≤10 000 / microL;
- APL с висок риск = Първоначален брой на левкоцитите> 10 000 / microL.
Безопасността и ефикасността на ATO при деца на възраст до 17 години не са установени. Няма данни за деца под 5-годишна възраст и данните са ограничени при по-големи деца: при един анализ седем пациенти под 18-годишна възраст (от 5 до 16 години) са лекувани с АТО в препоръчителната доза от 0,15 mg / kg / ден и петима пациенти са постигнали пълен отговор.
Степента на отговор на други подтипове AML към ATO не е изследвана. Проучванията с АТО продължават и в бъдеще може да има различни допълнителни приложения за този агент при лечението на рак.
ATO + ATRA като индукционна терапия
Лечението на APL се различава от това на другите видове AML. Първата стъпка от лечението, известна като индукция, има за цел да доведе до ремисия и включва принуждаване на анормалните клетки на APL, промиелоцитите, да израснат в по-нормални клетки.
Изцяло транс-ретиноевата киселина или ATRA е нехимиотерапевтично лекарство, което често се използва за индукция, тъй като принуждава злокачествените промиелоцити да узреят до неутрофили. Това е съединение, което е свързано с витамин А. ATRA, само по себе си, обаче, обикновено не е достатъчно, за да свърши работата по предизвикване на ремисия - тоест, ремисиите само с ATRA са склонни да бъдат краткотрайни, траещи само няколко месеца .
По този начин ATRA обикновено се комбинира с други агенти, за да предизвика ремисия при хора с APL. ATRA в комбинация с химиотерапия на базата на антрациклин е стандартното лечение, за което има най-богат клиничен опит и най-голямо количество данни.
Съществува доста голям интерес обаче от използването на ATO (където е налично) с ATRA, вместо стандартната химиотерапия, базирана на антрациклин. Първоначално това се разглежда като опция за хора, които не могат да понасят химиотерапия, базирана на антрациклин. Последните данни от клинични проучвания обаче предполагат, че комбинацията от ATRA + ATO може да доведе до резултати, които са също толкова добри, ако не и по-добри от стандартните схеми, комбиниращи ATRA с химиотерапия - при правилните типове пациенти.
Повечето от данните ATRA + ATO идват от проучвания, при които хората са имали APL с нисък риск и APL с междинен риск; има по-малко информация за това как ATRA + ATO може да се сравни с ATRA + химиотерапия при пациенти с високорисков APL.
Консолидационни терапии
Както при другите видове AML, пациентите с APL продължават да получават допълнително лечение, много след като първоначалният им индукционен режим е завършен и това по-късно лечение е известно като консолидираща терапия.
Специфичните схеми на лечение, които се използват, зависят отчасти от това, какви лечения се прилагат като индукционна терапия. Следват примери за консолидиращи терапии:
- Антрациклин + ATRA за няколко цикъла (различни антрациклини могат да се използват в различни цикли)
- Антрациклин + цитарабин за поне 2 цикъла
- ATO за 2 цикъла за около 75 дни, след това ATRA + антрациклин за 2 цикъла
- ATRA плюс ATO за няколко цикъла
Поддържащи терапии
При някои пациенти с APL консолидацията може да бъде последвана от поддържаща терапия с ATRA за поне една година. Понякога се дават и ниски дози от химио лекарства 6-меркаптопурин (6-MP) и метотрексат.
ATO за други места за болести - предварителни изследвания
Успехите с ATO при лечението на APL стимулират научния интерес към потенциалните роли на ATO при лечението на други злокачествени заболявания.
В много случаи изследванията са много предварителни, понякога се ограничават до „епруветки и изследвания върху животни“, но фактът, че АТО се изследва в такова разнообразие от различни болестни места и условия, е сам по себе си забележителен.
Следва извадка от тези различни насоки за изследване.
Белодробни метастази от рак на дебелото черво
Адоптивната Т-клетъчна терапия е лечение, използвано за подпомагане на имунната система в борбата с рака и други заболявания. Т клетките се събират от пациента и се отглеждат в лабораторията, за да се увеличат шансовете за успешен отговор на имунната система, и след това се поставят обратно в пациента за борба с рака.
В проучване върху животни от Уанг и колеги, публикувано вOncotarget, ATO, комбиниран с цитотоксични Т клетки, има синергичен ефект и удължено време за оцеляване в модел на белодробни метастази на рак на дебелото черво. Уанг и изследователи отбелязват, че успехите с приемна Т-клетъчна терапия често се дължат на намаляването на регулаторните Т-клетки и че АТО може да има положителни ефекти, като изчерпва тези клетки.
Белодробни метастази от рак на черния дроб
Предвид успеха на ATO в APL, изследователите се чудеха дали ATO може да има подобен ефект при рак на черния дроб. Доказано е, че инфузиите на ATO инхибират туморния растеж при рак на черния дроб, се казва в доклад на Lu и колеги.
Освен това се съобщава, че ATO е ефективно лекарство при лечението на белодробни метастази от рак на черния дроб със свързана с него ракова болка.Lu и колеги отбелязват, че проучванията показват, че ATO може да инхибира инвазията и метастазирането на чернодробни ракови клетки чрез инхибиране на протеин, наречен RhoC и че RhoC и неговата „братовчедка-молекула“, ezrin, могат да участват в антитуморната функция на ATO .
Следователно те имаха за цел да изследват механизма на инхибиране на метастатичните клетки на рак на черния дроб чрез АТО. Те използваха моделите на експресия на езрин преди и след лечение с АТО като свой прозорец на наблюдение и установиха, че лечението с АТО може значително да регулира експресията на езрин при рак на черния дроб.
Мултиформен глиобластом
Мултиформеният глиобластом или GBM е бързо растящ, агресивен мозъчен тумор. Това е видът рак, който отне живота на Тед Кенеди и този, при който сенаторът Джон Маккейн беше диагностициран през 2017 г.
Съобщава се, че арсеновият триоксид инхибира, но не регресира растежа на голямо разнообразие от солидни тумори, включително GBM, в клинично безопасна доза (1-2 μM). Йошимура и колеги отбелязват, че ниска концентрация (2 μM) на арсенов триоксид може да предизвика диференциация на GBM клетки и може също така да засили ефекта на други противоракови терапии, когато се използват в комбинация в тяхното проучване на мишки, и надеждата е, че това може да представлява нови възможности за бъдещи GBM терапии.
Остеосарком
Остеосаркомът е често срещан рак на костите и честотата на излекуване не се е променила много през последните 25 до 30 години.
Процес, наречен автофагия, се отнася до лизозомите на вашите клетки, които разграждат и елиминират протеиновите агрегати и увредените органели - по същество изнасянето на боклука, за да поддържа цитоплазмата на клетката чиста.
Модулацията на автофагия се счита за потенциална терапевтична стратегия за остеосарком и предишното проучване показва, че ATO проявява значителна антиканцерогенна активност.
Wu и колеги наскоро показаха, че ATO повишава активността на автофагията в експериментални човешки остеосаркомни клетки (клетъчна линия MG-63). Интересното е, че блокирането на автофагията (използване на наркотици или генно инженерство)намаляваиндуцираната от АТО клетъчна смърт, което предполага, че АТО предизвиква автофагична клетъчна смърт в клетки MG-63.
Wu и колеги стигнаха до заключението: „Взети заедно, тези данни показват, че ATO индуцира остеосаркомна клетъчна смърт чрез индуциране на прекомерна автофагия, която се медиира чрез ROS-TFEB пътя. Настоящото проучване предоставя нов антитуморен механизъм на лечение с АТО при остеосарком. "
Дума от Verywell
През последните тридесет години APL премина от силно фатално заболяване до силно лечимо заболяване. Стратегиите за лечение с ATRA, химиотерапия и, напоследък, ATO, се считат за инструмент за тези постижения.
С тези постижения все още има известна „неуредена територия“. Тук може да се има предвид по-дългосрочната безопасност и ефикасност на ATO, въпреки че дългосрочните данни с ATO + ATRA, докладвани досега, са били благоприятни. Друга неуредена област може да бъде кои са предпочитаните терапии за поддържане в ерата на ATRA / ATO.
.jpg)
