Абскопалният ефект е теория, която описва защо понякога използването на локално лечение на една област от метастатичен рак (като лъчева терапия) може да доведе до свиване на рака в нелекувана област. Въпреки че в миналото този феномен се разглеждаше като рядко явление, той зачести с появата на лекарства за имунотерапия като инхибитори на контролни точки за лечение на рак. Основният механизъм за това явление все още е неясен, но се смята, че локализираното лечение може да подготви имунната система да атакува раковите клетки в отдалечен регион.
Cavan Images / Гети изображения
Абскопален отговор се наблюдава най-често при метастатичен меланом, но е демонстриран и при ракови заболявания като недребноклетъчен рак на белия дроб и рак на бъбреците и изглежда, че микросредата, заобикаляща туморите ("нормалните" клетки в близост до тумор) може да играе роля дали ефектът се появява или не.
Има много въпроси без отговор, но са в ход голям брой клинични изпитвания, търсещи отговори, както и методи, които евентуално могат да засилят абскопалния ефект.
Въздействие и потенциал за метастатичен рак
Метастатичният рак или ракът, който се е разпространил в региони отвъд оригиналния тумор (стадий IV рак), е известен с трудността си за лечение.
Докато радиацията традиционно се използва като палиативно лечение (за намаляване на симптомите, но не и за удължаване на живота) или за локален контрол на рака, разбирането за абскопалния ефект, защо понякога се появява и методите за подобряване на отговора може да даде на лекарите допълнително метод за лечение на метастатично заболяване. С други думи, научаването за засилване на абскопалния ефект може да доведе до облъчване като стандартна част от лечението на (поне някои) метастатични ракови заболявания.
Чрез абскопалния ефект лъчетерапията може също така да помогне на хората, които преди това не са реагирали на лекарства за имунотерапия, да започнат да реагират.
Основи на Абскопалния ефект
Абскопалният ефект може да бъде по-добре дефиниран чрез разглеждане на основните думи на термина.Абсе отнася до "позиция далеч от" ископусозначава "цел".
Като такъв, абскопалният ефект определя лечение, насочено към една област от рак на тялото, имаща ефект върху рака в друга област на тялото.
Локална срещу системна терапия
Значението на абскопалния ефект е по-лесно да се разбере чрез разделяне на лечението на рака на две основни категории: локално и системно лечение.
Местните лечения като хирургия, лъчева терапия, терапия с протонни лъчи и радиочестотна аблация се използват най-често за лечение на ранен стадий на рак. Тези лечения са предназначени да елиминират раковите клетки в локална област, обикновено в оригиналното местоположение на тумора.
Системните лечения или терапии, обхващащи цялото тяло, обикновено са лечението, избрано за метастатични (стадий IV) твърди ракови заболявания, тъй като раковите клетки са се разпространили извън зоната на оригиналния тумор. Когато това се случи, локалната терапия не е в състояние да елиминира всички ракови клетки. Примери за системни терапии включват химиотерапия, целеви терапии, имунотерапия и хормонална терапия. Тези лечения пътуват през кръвния поток, за да достигнат туморни клетки, където и да се намират в тялото.
Локална терапия и метастатичен рак
Местните терапии понякога се използват с метастатичен рак, но не обикновено с лечебно намерение, както при ранен стадий на рак. Радиацията може да помогне при симптоми, като облекчаване на костната болка от костни метастази или облекчаване на запушване в дихателните пътища поради голям белодробен тумор.
Специализирани техники на лъчение като стереотаксична телесна лъчетерапия (SBRT) понякога се използват за метастатичен рак с лечебно намерение, когато са налице само няколко метастази (олигометастази). Например, ракът на белия дроб, който се е разпространил в едно или само няколко места в мозъка, може да бъде лекуван с SBRT (висока доза радиация на малка площ) с надеждата да унищожи метастазите.
Докато локалните лечения по дефиниция обикновено нямат системни ефекти, когато лъчението се комбинира с лекарства за имунотерапия, понякога може да доведе до смърт на ракови клетки в отдалечен регион, който не се лекува с радиация (абскопален ефект).
В тези случаи се смята, че локалната терапия може по някакъв начин да активира имунната система за борба с рака.
История
Абскопалният ефект е хипотезиран за първи път през 1953 г. от Р. Х. Мол, д-р. По това време той беше наречен "разтворим ефект", тъй като изглежда, че нещо за лечението на един тумор влияе върху друг тумор.
След това описание ефектът се забелязва рядко, докато не започне да се използва видът имунотерапия, известен като инхибитори на контролни точки. Инхибиторите на контролни точки могат да се възприемат като лекарства, които повишават способността на имунната система да се бори с раковите клетки, като "сваля спирачките" на имунната система.
През 2004 г. изследванията върху животни дадоха допълнителна подкрепа на теорията. Тъй като инхибиторите на контролните точки влязоха в картината, драматичен доклад, публикуван през 2012 г. вNew England Journal of Medicineустанови, че лъчетерапията, комбинирана с инхибитор на контролен пункт, води до пълно изчезване на отдалечени метастази при пациент с метастатичен меланом.По-публичен пример за абскопалния ефект вероятно се наблюдава при рак на бившия президент Джими Картър.
Абскопалният ефект е доказан окончателно в проучване от 2015 г., използващо различен тип имунотерапия. Цитокин, наречен гранулоцит-макрофагов колониестимулиращ фактор (GM-CSF), комбиниран с лъчева терапия, доведе до абскопални реакции при хора с недребноклетъчен рак на белия дроб и рак на гърдата.
Механизъм
Механизмът, лежащ в основата на абскопалния ефект, все още е несигурен, въпреки че изследователите смятат, че основният имунен отговор, зависим от микросредата (нормални клетки, заобикалящи тумора), играе съществена роля.
Имунни действия
Нашата имунна система знае как да се бори с рака, но, за съжаление, много видове рак са намерили начин или да се скрият от имунната система (като поставяне на маска), или да отделят вещества, които потискат имунната система.
Една хипотеза (опростено) е, че локалната смърт на клетките освобождава антигени - протеини върху раковите клетки, които имунната система може да разпознае като ненормални или „не-себе си“. Те се откриват от клетки в имунната система, които представят антигените на други имунни клетки, което води до грундиране на цитотоксичните Т клетки, които след това могат да пътуват около тялото, за да атакуват туморни клетки в други региони. Това разпознаване на антигени от имунната система, за да може да се монтира имунен отговор, е подобно на това, което се случва, когато хората получават имунизации срещу бактерии и вируси.
По същество абскопалният ефект може да действа подобно на ваксина, която бихте получили, за да предотвратите инфекция, но вместо това работи като противоракова ваксина, за да убие раковите клетки.
Микросреда на тумора
Тъй като нашата имунна система е създадена да разпознава и елиминира раковите клетки, много хора се чудят защо всички видове рак не са просто унищожени от имунната система. Както бе отбелязано, много ракови клетки са измислили начини да се скрият от имунната система или да отделят химикали, които потискат имунната система, и за да разберем това по-добре, е полезно да разгледаме микросредата на тумора или какво се случва с нормалните клетки, които заобикалят тумора.
Раковите клетки не са просто клон от клетки, който расте по хаотичен начин сами по себе си, но те са намерили начини да контролират здрави, нормални клетки в тяхната близост.
Потискане на имунитета / Имунна толерантност на микросредата
Микросредата около туморите често е имуносупресирана. Това означава, че уникалните протеини върху раковите клетки (антигени) не биха могли да се видят (открият) от имунната система. Тъй като не се виждат, те не могат да бъдат представени на цитотоксичните Т клетки, така че тези клетки да не могат да бъдат обучени да излизат навън и да ловят и убиват раковите клетки.
Лекарствата за имунотерапия, с които много хора са запознати - инхибитори на контролни точки - могат да действат (поне по един начин), като подобряват имунната функция на туморната микросреда. В проучвания тези грундирани Т клетки са демонстрирани, когато се види абскопалният ефект.
Лъчевата терапия не само убива раковите клетки, но може да промени и микросредата на тумора.
Хетерогенност на тъканите
Знаем, че раковите заболявания не са единичен клон на анормални клетки. Раковите клетки продължават да се развиват и да развиват нови мутации и различните части на тумора всъщност могат да изглеждат съвсем различни на молекулярно ниво или дори под микроскоп. Чрез грундиране на имунната система лъчението може да помогне на Т клетките да разпознаят повече аспекти на рака или хетерогенността, което прави рака по-видим за имунната система.
Видове рак и характеристики на пациента
Доказателствата за абскопалния ефект с комбинацията от лъчева терапия и лекарства за имунотерапия стават все по-чести, но все още далеч не са универсални и варират значително между различните видове рак, различните хора и различните лечения.
Определяне на Абскопалния ефект за целите на проучването
За да бъде последователен при разглеждане на проучвания (поне от 2015 г.), абскопалният ефект се определя като намаляване на площ от отдалечен тумор с поне 30%, когато се прилага локално лечение. Абскопалният отговор може да бъде частичен (30% или по-голямо намаляване на туморите, отдалечени до мястото на радиация), или пълен (което не води до данни за заболяване или NED).
Видове рак
Понастоящем абскопалният ефект се наблюдава при редица видове рак, като най-голяма е честотата на метастатичния меланом. Като се има предвид възможността да има друг метод за справяне с метастатичния рак, изследователите се опитват да разберат какво предсказва дали ракът ще реагира или не.
Смята се, че инфилтриращите тумора клетки могат да повлияят дали абскопалният ефект може да възникне при определен вид рак.
Тумор-инфилтриращите клетки (лимфоцити, които се преместват от кръвния поток в тумор) могат да имат функции, които са или протуморни, или антитуморни в зависимост от преобладаващия тип клетки. Регулаторните Т-клетки (специален тип CD4 + Т-клетки) и макрофагите изглежда имат протуморни функции, докато CD8 + Т клетките имат антитуморни ефекти. Туморите, които са инфилтрирани от CD8 + Т клетки, са по-склонни да проявят абскопален ефект.
Раковите заболявания, които имат значителна Т-клетъчна инфилтрация, включват белодробен аденокарцином, бъбречно-клетъчен карцином (рак на бъбреците) и меланом. Други видове рак в този списък включват:
- Плоскоклетъчен рак на главата и шията
- Рак на маточната шийка
- Колоректален рак
- Рак на тимуса
- Плоскоклетъчен карцином на белите дробове
Поне докато абскопалният отговор не бъде разбран по-добре и не бъдат разработени начини за подобряване на отговора, това са раковите заболявания, при които най-вероятно ще се наблюдава ефектът. Това каза и както беше отбелязано в убедителното проучване от 2015 г. по-горе, раковите заболявания, които нямат значителна Т-клетъчна инфилтрация като рак на гърдата, показаха отговора.
Характеристики на пациента
Съществуват и характеристики на пациента, които могат да показват кой е по-вероятно да има абскопален отговор. Едно от тях е наличието на здрава имунна система. Хората, които имат супресия на костния мозък поради химиотерапия или имат рак, който е инфилтрирал костния мозък, са по-малко склонни да получат отговор.
Тежест на тумора
Туморната тежест е термин, който лекарите използват, за да опишат степента на рака в организма. По-голямото натоварване на тумора може да бъде свързано с по-голям обем тумор, по-голям диаметър на тумора, по-голям брой метастази или комбинация от тях.
Поне в проучванията досега изглежда, че хората, които имат по-голямо туморно бреме, сапо-малкоможе да има абскопален отговор на радиация плюс имунотерапия.
Лечение на рак, свързано с абскопална реакция
Абскопалният ефект се наблюдава най-често, когато лекарствата за имунотерапия се комбинират с лъчева терапия, въпреки че са публикувани доклади за случаи, когато лъчението се използва самостоятелно, и с криотерапия (при мъже с рак на простатата). Смята се, че използването на химиотерапия в комбинация с имунотерапия може да има донякъде подобен ефект.
Видове имунотерапия и абскопален ефект
Има много различни видове имунотерапия, като различните форми използват или имунната система, или принципите на имунната система за борба с рака.
От тях инхибиторите на контролни точки са оценени най-широко по отношение на абскопалния ефект. По същество тези лекарства действат, като изключват спирачките на имунната система, така че тя атакува раковите клетки.
Инхибиторите на контролни точки, одобрени понастоящем (с различни показания), включват:
- Opdivo (ниволумаб)
- Keytruda (пембролизумаб)
- Yervoy (ипилимумаб)
- Tecentriq (атезолизумаб)
- Имфинизи (дурвалумаб)
- Бавенсио (авелумаб)
- Либтайо (цемиплимаб)
(Повечето от тези лекарства са PD1 или PD-L1 инхибитори, като Yervoy е CTLA-4 инхибитор.)
Други форми на имунотерапия, които се разглеждат за потенциала за овладяване на абскопалния ефект, включват допълнителни инхибитори на контролни точки, CAR Т-клетъчна терапия (вид приемна клетъчна терапия), модулатори на имунната система (цитокини) и ваксини срещу рак.
Видове радиация и абскопален ефект
Абскопалният ефект се наблюдава най-често при конвенционална лъчева терапия с външен лъч, но също така се оценява със стереотаксична телесна лъчетерапия, терапия с протонни лъчи и други локални лечения като радиочестотна аблация.
Външна лъчева лъчева терапия
Преглед от 2018 г. на 16 клинични изпитвания, разглеждащи хора с метастатичен меланом, които са получили инхибитора на контролния пункт Yervoy (ипилимумаб) плюс лъчева терапия, установява значителен брой абскопални реакции и подобрена преживяемост (без значително увеличение на страничните ефекти). ефект е отбелязан при медиана от 26,5% от хората върху комбинацията от Yervoy и радиация, с нежелани събития, не по-големи от хората в контролните групи, които са получавали Yervoy само.
С рак на белия дроб, проучване от 2017 г. вЛанцетна онкология(KEYNOTE-001) установява, че хората с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб, които преди това са били лекувани с каквато и да е радиация, са имали значително по-продължителна преживяемост без прогресия и подобрена обща преживяемост, когато са лекувани с Keytruda (пембролизумаб). общата преживяемост е 10,7 месеца срещу 5,3 месеца без облъчване.
Има няколко съобщения за случаи на абскопален ефект при недребноклетъчен рак на белия дроб, като някои пациенти не показват данни за заболяване за продължителен период от време след комбинацията от лъчева терапия и инхибитори на контролни точки.
В редки доклади се отбелязва също абскопалният ефект с радиация при поне един човек с рак като рак на гърдата, рак на хранопровода, рак на черния дроб и рак на простатата (с криотерапия).
Със стереотаксична телесна лъчетерапия
Абскопалният ефект е демонстриран и с локализирано облъчване с високи дози под формата на стереотаксична телесна лъчетерапия (SBRT). В проучване от 2018 г., публикувано вВестник по клинична онкология,хората с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб са разпределени в една от двете групи. Едната група е получила Keytruda (пембролизумаб) самостоятелно, докато другата е получила Keytruda в комбинация със SBRT до едно място на метастази в рамките на седем дни от началото на Keytruda. Степента на отговор на тези, които са получили комбинацията, е 41%, в сравнение с едва 19% при тези, които са получили Keytruda само.
По подобен начин, проучване от 2018 г., разглеждащо комбинацията от имунотерапия със SBRT срещу самостоятелна имунотерапия за хора с меланом с мозъчни метастази, установи, че комбинацията е свързана с почти двойно по-голяма обща преживяемост.
Радиационни характеристики и вероятност за Абскопален ефект
Оптималната доза, фракциониране, време и размер на полето на радиация все още са неизвестни, но отговорите, свързани със SBRT, предполагат, че малко радиационно поле е било ефективно за предизвикване на отговор, поне за някои хора. Тъй като Т-клетките са много чувствителни към радиация, лечението на по-голяма площ или по-дълъг режим на облъчване може да намали шанса да се забележи абскопалният ефект.
Потенциал за подобряване на отговора на имунотерапията
Вълнуващо потенциално използване на абскопалния ефект може да бъде при хора, които първоначално не реагират на лекарства за имунотерапия (инхибитори на контролни точки). Въпреки че тези лекарства понякога могат да бъдат много ефективни при свиване на тумори като меланом или недребноклетъчен рак на белия дроб, а понякога дори водят до пълна ремисия, те действат само при относително малък процент от хората.
По-специално, туморите, които имат ниски нива на PD-L1 или ниска мутационна тежест, обикновено не реагират добре на тези лекарства. Има и някои видове тумори, които изобщо не реагират добре на инхибиторите на контролните точки.
Надеждата е, че радиацията може да доведе до тези лекарства, действащи при някои хора, за които преди това са били неефективни. Изследване от 2018 г., публикувано вПриродна медицинаразглежда хората с метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб, които не реагират само на Yervoy (ипилимумаб) в сравнение с хората, лекувани с комбинация от Yervoy и радиация. Сред получилите комбинирано лечение 18% от записаните и 33% от хората, които могат да бъдат адекватно оценени, са имали обективен отговор на лечението. Като цяло комбинацията от инхибитор на контролния пункт плюс радиация води до контрол на заболяването при 31% от хората.От тези, които са постигнали контрол на заболяването, общата преживяемост е 20,4 месеца в сравнение с 3,5 месеца в контролната група.
Имунните клетки бяха анализирани както при тези, които не реагираха, така и при тези, които реагираха (при които радиацията индуцира отговор на Yervoy), за да се помогне да се определи механизмът, довел до абскопалния отговор. Текущите биомаркери, използвани за предсказване на отговор на инхибитори на контролни точки - експресия на PD-L1 и мутационна тежест на тумора - не предсказват дали човек ще реагира.
Вместо това, индуцирането на интерферон-бета и увеличаването и намаляването на отделни клонове на Т-клетъчни рецептори предсказва отговор, което предполага, че радиацията може да бъде имуногенна (да доведе до имунен отговор към тумор в други региони).
Ограничения и странични ефекти
Понастоящем абскопалният отговор се забелязва само при малък процент от хората, получаващи комбинация от инхибитори на контролни точки и лъчева терапия, и остават много въпроси. Някои от тези неизвестни включват:
- Оптималната доза, фракциониране и продължителност на облъчването (проучванията до момента, в които се разглеждат животински модели, са противоречиви)
- Оптималният размер на полето на радиацията (по-малък размер на полето може да е по-добър, тъй като Т клетките са чувствителни към радиация)
- Времето на облъчване по отношение на имунотерапията преди, по време или след. (В проучването с метастатичен меланом, използването на Yervoy едновременно с лъчението е било ефективно, но други проучвания показват, че може да е за предпочитане различно време и това също може да варира в зависимост от конкретното лекарство за имунотерапия.)
- Дали лъчението в някои региони (например мозък срещу черния дроб) е по-вероятно да доведе до абскопална реакция от други
В ход са много клинични изпитвания (много над сто), които искат да отговорят на някои от тези въпроси. В допълнение, проучванията разглеждат туморната микросреда с надеждата за по-нататъшно разбиране на биологията зад абскопалния отговор, за да се увеличат шансовете да се случи.
Странични ефекти
Важно е да се гледа не само ефективността на лечението, но честотата на странични ефекти и нежелани реакции при комбиниране на лъчение с имунотерапия за метастатичен рак. Както при всяко лечение, има странични ефекти на лъчева терапия, които могат да се появят.
В досегашни проучвания комбинацията от радиационни и имунотерапевтични лекарства обикновено се понася добре, с токсичност, подобна на тази, наблюдавана само при имунотерапевтични лекарства.
Роля в лечението на рака днес
В момента има дебат дали лъчевата терапия някога трябва да се използва главно с надеждата да предизвика абскопален ефект и повечето лекари смятат, че лъчението в комбинация с имунотерапевтични лекарства трябва да бъде запазено за тези, които биха могли да се възползват от лъчението.
Това е особено вярно, тъй като има много въпроси без отговор. Щастието е обаче, че изследванията върху абскопалния ефект се разширяват едновременно с изследователите, които изучават ползите от лечението на олигометастази и дали лечението на единични или само няколко метастази от солиден тумор в друг регион може да подобри резултатите.
Бъдещето: Изследвания и потенциално въздействие
Има много какво да се научи за овладяване на абскопалния ефект и ранните изследвания дават надежда за допълнителни приложения на това явление в бъдеще.
Тъй като комбинацията от радиация и имунотерапия може да работи по същество като ваксина (обучавайки имунната ни система да разпознава раковите клетки, като „вижда“ ракови клетки, убити от радиация), ефектът може да бъде полезен при създаването на противотуморни ваксини в бъдеще. Има дори надежда, че повишаването на противораковия имунитет по този начин може някой ден да играе роля не само при метастатични ракови заболявания, но и при ранен стадий на рак преди настъпване на прогресия и метастази.
Оценката на абскопалния ефект и ролята на туморната микросреда също помага на изследователите да разберат по-добре биологията на растежа и прогресията на рака и може да доведе до по-нататъшни терапии в бъдеще.
Дума от Verywell
Много може да се научи за абскопалния ефект, когато се комбинират локални ефекти като лъчева терапия с имунотерапевтични лекарства, включително механизма, по който това понякога се случва. Надяваме се, че по-нататъшните изследвания ще доведат до начини за увеличаване на шанса абскопалният ефект да се появи при по-голям брой хора. Тъй като метастазите на рака са отговорни за 90% от смъртните случаи от рак, изследванията, които конкретно се занимават с метастази, са от решаващо значение за намаляване на смъртните случаи от рак.
